авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Пожаровзрывоопасность новых фармацевтических препаратов и полупродуктов их синтеза

На правах рукописи

Аносова Евгения Борисовна ПОЖАРОВЗРЫВООПАСНОСТЬ НОВЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ И ПОЛУПРОДУКТОВ ИХ СИНТЕЗА 05.26.03 – Пожарная и промышленная безопасность (химическая технология)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук

Москва – 2009 г.

Работа выполнена на кафедре безопасности жизнедеятельности Российского химико-технологического университета им. Д.И. Менделеева доктор технических наук, профессор

Научный консультант:

Васин Алексей Яковлевич доктор химических наук, профессор

Официальные оппоненты:

Жилин Виктор Федорович доктор технических наук, доцент Корольченко Игорь Александрович МГАХТ им. М.В. Ломоносова

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится 17 ноября 2009 года в 14:00 часов на заседании диссертационного совета Д.212.204.15 в РХТУ им. Д.И. Менделеева (125480, Москва, ул. Героев Панфиловцев, д.20), в конференц-зале ректора.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре РХТУ им.

Д.И. Менделеева.

Автореферат разослан « » октября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета Д. 212.204.15 Бухаркина Т.В.

Введение В настоящее время синтез, производство и применение новых фармацевтических препаратов увеличивается с каждым годом. Многие из существующих зарубежных лекарств дороги, их наличие зависит от иностранных поставок. В связи с этим, Правительством РФ была принята Федеральная целевая программа «Развитие медицинской промышленности в 1998-2000 годах» № 650 от июня 1998 года, дополненная Стратегией развития медицинской и фармацевтической промышленности до 2025 года от 6 марта 2008 года № ВЗ-П-12. Одной из основных ее задач является обеспечение выпуска медицинской продукции для лечения сердечно-сосудистых и психических заболеваний.

В НИИ Фармакологии РАМН были синтезированы новые оригинальные лекарственные препараты: анксиолитик афобазол, антиаритмик нового, V класса брадизол, противопарксионический препарат гимантан, иммунностимулирующее средство хлодантан, противовирусное и противопарксионическое средство мидантан, ноотропное средство ноопет, а также некоторые промежуточные продукты синтеза данных препаратов.

Производство лекарственных средств относится к потенциально опасным процессам смешанного типа. При возникновении аварийной ситуации возможны различные варианты опасностей: отравление, взрыв, механическое разрушение оборудования или аппаратуры, выброс реакционной массы, технологический брак.

Лекарственные препараты, представляющие собой органические порошкообразные материалы, подвергаются термомеханическим воздействиям на стадиях сушки и дробления. Наблюдается пыление веществ в ходе размола, что способствует образованию взрывоопасных пылевоздушных смесей. В условиях производства возможен контакт веществ с нагретыми поверхностями аппаратуры, образование статических зарядов при затаривании вещества в синтетическую тару.

Эффективность мероприятий по обеспечению пожаровзрывобезопасности и создание здоровых и безопасных условий труда для работающих на производстве зависит от правильности и полноты оценки пожаровзрывоопасных и физико химических свойств исследуемых соединений. К моменту постановки настоящей работы сведения по пожаровзрывоопасности новых лекарственных препаратов, а также некоторых полупродуктов их синтеза отсутствовали.

Исходя из химического строения веществ можно предположить, что новые лекарственные препараты являются горючими веществами, а их аэровзвеси – пожаровзрывоопасны. Однако утверждать это можно только на основании всесторонних экспериментальных исследований. Изучение данного вопроса представляет большое практическое значение.

Представленная работа выполнена в соответствии с тематическим планом НИР РХТУ им. Д.И. Менделеева на 2005–2007 гг. по заданию Федерального Агентства по образованию РФ по теме «Фундаментальные основы анализа техногенного риска в рамках проблематики устойчивого развития».

Цель и задачи исследования Цель настоящей работы состояла в определении термической устойчивости, физико-химических и пожаровзрывоопасных свойств новых лекарственных препаратов.

Для достижения этой цели были поставлены и решены следующие задачи:

- исследовать термическую устойчивость веществ, кинетику и механизм их разложения с применением современных экспериментальных методов;

- установить оптимальный режим исследования веществ с помощью дифферен циально-термического анализа (ДТА);

- определить пожаровзрывоопасные свойства изучаемых соединений с использо ванием стандартных экспериментальных и расчетных методов;

- выявить закономерности влияния функциональных заместителей и групп в структуре органических соединений (-Cl, -HCl) на величину нижнего концентрационного предела распространения пламени (НКПР) их аэрозолей;

- расчетными методами определить значения энтальпий образования и теплот сгорания исследуемых соединений.

Научная новизна В настоящей работе определены показатели пожаровзрывоопасности для веществ, используемых в фармацевтической промышленности, в том числе, для 12 – впервые.

С помощью метода ДТА впервые определены температурные характеристики 16 веществ при нагревании их в закрытых и открытых тиглях. Для 6 веществ установлены значения температуры начала экзотермического разложения (tн.экз.р.).

Получены величины энтальпии сублимации (Hсубл.) для 4 веществ.

Впервые изучена кинетика термического разложения и определен состав твердых продуктов распада брадизола и афобазола. Определены кинетические константы и механизм начальной стадии их разложения.

Для 8 веществ экспериментально измерены энтальпии испарения (Hисп) и установлены константы уравнения Антуана. Показана возможность применения метода расчета температуры воспламенения (tвос..) для плавких твердых веществ с применением уравнения Антуана.

Подтверждено ингибирующее действие хлора и группы –HCl на воспламенение аэровзвесей органических веществ.

Расчетными методами получены значения теплот сгорания (Носг.) для, исследованных соединений.

Практическое значение.

Результаты экспериментального определения показателей пожаровзрыво опасности и термической устойчивости органических веществ переданы в ГНЦ НИИ фармакологии АМН России.

Данные по пожаровзрывоопасности веществ используются при составлении ГОСТов, ТУ, технологических регламентов, при категорировании помещений и зданий по взрывопожарной и пожарной опасности, при выборе класса взрывоопасной или пожароопасной зоны, для разработки мер пожарной безопасности производств исследованных соединений.

Сведения о составе возможных токсичных продуктов термического разложения веществ необходимо использовать на производстве при составлении плана локализации и ликвидации аварийных ситуаций.

Результаты исследований использованы в учебном процессе при создании или обновлении учебных программ и конспектов лекций по спецкурсу «Пожарная безопасность», а также при выполнении студентами раздела «Охрана труда» в дипломных работах и проектах в РХТУ им. Д.И. Менделеева.

На защиту выносятся следующие положения:

Результаты экспериментальных исследований кинетики и механизма термического разложения брадизола и афобазола.

Установленные оптимальные режимы и условия нагрева веществ для более достоверного определения значений температуры начала экзотермического разложения (tн.экз.р.) с использованием ДТА.

Физико-химические константы (энтальпия плавления, энтальпия сублимации, энтальпия испарения) исследуемых веществ.

Результаты предварительной оценки температуры воспламенения (tвос.) с использованием уравнения Антуана для восьми веществ, исследованных в настоящей работе.

Результаты экспериментальных исследований пожаровзрывоопасных свойств 16 лекарственных веществ и полупродуктов их синтеза.

Установленное влияние природы функциональных заместителей и групп в структуре вещества (-Cl, -HCl) на НКПР аэровзвесей органических веществ.

Расчет значений энтальпии образования и теплот сгорания для 20 веществ, исследованных в данной работе и сходных по строению, с использованием компьютерных программ ChemOffice и REAL.

Апробация работы и публикации.

Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на 16-й Всероссийской научно-практической конференции «Крупные пожары, предупреж дение и тушение», Москва, ВНИИПО, 2001;

2-й Международной конференции «Образование и устойчивое развитие», Москва, 2004;

Международной конференции «Химическое образование: ответственность за будущее», М., РХТУ, 2005;

научно практическом семинаре «Безопасность жизнедеятельности: проблемы и пути решения», М., РХТУ, 2006;

1, 2, 3 и 4-м Международном конгрессе молодых ученых по химии и химической технологии, Москва, РХТУ, 2005, 2006, 2007, 2008;

конференции «Безопасность человека: проблемы и пути решения», М., РХТУ, 2009.

Публикации и личный вклад автора.

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе работы из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени кандидата наук. Все исследования в диссертационной работе выполнены лично автором и при его участии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка литературы (194 наименования). Общий объем работы изложен на страницах, включая 30 таблиц, 43 рисунка и семь приложений на 29 страницах.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

.

Во введении обосновывается актуальность темы диссертации, сформулированы цели и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы, приведены основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Литературный обзор. Содержит обзор литературы по теме диссертации.

Рассмотрены характеристики некоторых новых лекарственных препаратов и полуп родуктов их синтеза и область их применения. Указано, что сведения по термическо му распаду и пожароопасности новых лекарственных препаратов и полупродуктов их синтеза крайне ограничены и не могут удовлетворить потребность синтеза и произ водства в оценке их термической стойкости и, как следствие, пожаровзрывоопасно сти. В разделе, посвященном термическому разложению дисперсионных веществ, приведены данные о термическом разложении органических веществ и лекарствен ных препаратов, полученные различными методами, в том числе, методом ДТА, ши роко примененном в данном исследовании. В разделе, посвященном описанию пожа ровзрывоопасности аэрогелей органических веществ, обсуждены сведения о влиянии термической стойкости, химического строения и природы функциональных групп и заместителей в структуре веществ на их пожаровзрывоопасность. Приведены методы предварительной оценки пожаровзрывоопасности и способы снижения горючести дисперсионных органических веществ. На основании выполненного обзора сформу лированы цель и задачи настоящей работы.

Глава 2. Посвящена изучению термического разложения новых фармацевтических препаратов и полупродуктов их синтеза с помощью ДТА. ДТА проводили на дериватографе системы Паулик, Паулик, Эрдей с микропроцессором.

Типичная дериватограмма приведена на рис.1. Как следует из результатов ДТА, характерным для всех изученных веществ является наличие на кривой DTA эндотермического эффекта в области температур (103-350) оC, обусловленного плавлением веществ.

600 TG 5% o T, C m DTG 400 DTA 300 о 265 С 200 o 111 C T 0 t, мин.

0 50 Рис.1. Дериватограмма нитрофенетидина.

Нагрев 5 оС/мин.

Интенсивная убыль массы всех исследованных фармацевтических веществ в условиях открытых тиглей сопровождается поглощением тепла в количестве (1,2 – 43,5) кДж/моль. Потеря массы у каждого вещества связана с различными физико химическими процессами.

Производные анилина и N-фенилацетил-L-пролин полностью переходят в жидкую фазу при нагревании. Вид кривых TG этих веществ на воздухе и в азоте фактически идентичен, что также подтверждает испарение без разложения при нагревании в открытых тиглях. Конечная убыль массы этих веществ в открытых тиглях составляет 100 %.

Убыль массы производных бензимидазола сопровождается незначительными эндотермическими эффектами (1,3-14,2) кДж/моль. Тепловые эффекты убыли массы бензимидазола и 5-этокси-2-меркаптобензимидазола невелики по сравнению с эндотермическими эффектами плавления. Тепловой эффект убыли массы 2 меркаптобензимидазола накладывается на тепловой эффект плавления. Потеря массы производных бензимидазола в открытых тиглях связана с их возгонкой и испарением.

Конечная убыль массы 5-этокси-2-меркаптобензимидазола и 2-меркаптобензи мидазола неполная, что связано с образованием термически устойчивых соединений при повышенных температурах.

Убыль массы гидрохлоридов замещенных аминов и производных адамантана также связана с возгонкой, испарением и термическим разложением.

Эндотермические эффекты плавления 2-диэтиламинохлорида гидрохлорида и мидантана накладываются на эндотермические эффекты возгонки и испарения расплавов.

Эндотермические эффекты убыли массы 4(2-хлорэтил) морфолина гидрохло рида и гимантана более чем в 2 раза выше их энтальпий плавления. Данные вещества, содержащие в структуре молекулу хлористого водорода, могут частично разлагаться при нагревании. Однако, вид их кривых TG не характерен для разложения и преобладающим процессом, сопровождающим убыль массы, является испарение из расплава.

Первый скачок на кривой TG афобазола и брадизола составляет 20 % массы образца, что приблизительно соответствует массовому содержанию хлористого водорода в данных веществах. Эндотермические эффекты, сопровождающие убыль массы, невелики по сравнению с теплотой плавления.

По данным кривых TG афобазола и брадизола были вычислены параметры уравнения Аррениуса первичного акта термического разложения. Величина кажущейся энергии активации (Еакт.), по-видимому, качественно характеризует энергию самой слабой связи химического соединения – хлористого водорода с органической частью молекулы. Значение Еакт. для брадизола составляет 159, кДж/моль, для афобазола – 151,7 кДж/моль.

С использованием параметров уравнения Аррениуса была вычислена доля вещества, которая разложится за два года при температуре 25 оС – предположи тельных условиях хранения лекарственных препаратов. Для афобазола это – 1,8 10- %, для брадизола – 0,8 10-5 %.

Получение дериватограмм фармацевтических препаратов в закрытых тиглях позволяет смоделировать условия нагрева в закрытых емкостях, что соответствует условиям их синтеза и переработки. При этом поведение веществ изменяется:

повышается значение tн.уб., изменяется характер кривых DTA. Исследования, проведенные ранее, позволили установить оптимальные условия нагрева: навеска мг, скорость нагрева 5 оС/мин.

Убыль массы в закрытых тиглях нитропроизводных анилина – 3-нитрофена цетина, нитрофенетидина (рис.2) и п-нитроанилина сопровождается экзотермичес кими эффектами, и, вероятно, разложением.

В случае нитрофенетидина экзотермический эффект превышает 500 кДж/кг, что указывает на необходимость обеспечить процесс переработки и получения нитрофенетидина средствами дополнительного регулирования и контроля.

TG 1,5% T, oC m, 400 DTG 239oC DTA 300 200 111oС 100 T 0 t, мин. 0 Рис.2. Дериватограмма нитрофенетидина в закрытых тиглях.

Для производных бензимидазола tн.уб. в условиях закрытых тиглей фактически не зависит от скорости нагревания. На DTA 2-меркаптобензимидазола заметен эндотермический эффект, связанный с плавлением.

Характер кривых DTA 4-(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида, афобазола, брадизола в закрытых тиглях изменился по сравнению с открытыми тиглями.

Термическая убыль массы данных веществ сопровождается экзотермическими эффектами. В случае брадизола экзотермический эффект составляет 624,6 кДж/кг.

Убыль массы 2-диэтиламинохлорида гидрохлорида, гимантана и мидантана в закрытых тиглях сопровождается эндотермическими эффектами различной величины.

На кривой DTA 2-диэтиламинохлорида гидрохлорида и мидантана присутствуют тепловые эффекты плавления, не определявшиеся в условиях открытых тиглей.

Таким образом, скорость нагревания и условия нагревания (закрытые и открытые тигли) влияют на характер термической убыли массы и разложения исследованных веществ.

Глава 3. Исследование новых фармацевтических препаратов и продуктов их термической обработки с помощью ИК-спектроскопии, элементного анализа и хромато-масс-спектрометрии. ИК-спектры снимали на ИК-спектрофотометре UR- и UR-82 фирмы CARL ZEISS и на приборе AVATAR 360-FI-IR фирмы Thermo Nicolet (США) в таблетках с KBr или в растворе в CHCl3. Область исследования составляла 600-3800 см-1.

Для изучения состава продуктов разложения некоторых исследуемых веществ пользовались методом элементного анализа. Точность определения углерода этим методом равна +0,3 %, водорода +0,2 %. Азот определяли методом, предложенным Дюма, точность которого равна +0,3 %.

Исследование методом тонкослойной хроматографии проводилось с использованием пластин «Merck Kieselgel 60F254». Элюирование проводилось в этилацетате и смеси хлороформа с метанолом. Полученные хроматограммы осматривались в свете УФ-лампы (длина волны 254 нм) и проявлялись в парах йода.

Методом хромато-масс-спектрометрометрии были изучены брадизол и продукты его разложения при 230 °С, с использованием установки фирмы «Agilent technologies 68690N» с пламенно-ионизационным детектором.

Раздел 3.1. посвящен исследованию продуктов термического разложения брадизола.

Было исследовано три образца: чистый препарат, продукты разложения брадизола при 230 оС, продукты разложения при 300 оС (температуре окончания интенсивного термического разложения).

Расшифровка полученных спектров поглощения показала, что полоса, отвечающая солевому раствору в хлористом водороде (2479 см-1) в продуктах разложения брадизола при 230 оС становится менее интенсивной, а при 300 оС она исчезает. Это указывает на отрыв двух молекул HCl при нагревании вещества.

Данные хромато-масс-спектрометрии показывают, что исследуемый образец на 90 % состоит из органической части исходного вещества без двух молекул HCl, что свидетельствует об их отрыве от органической части на начальной стадии термолиза.

Ввиду схожести химического строения, структуры и данных ДТА, можно предположить, что подобный механизм термического разложения характерен и для афобазола.

Раздел 3.2. Посвящен изучению продуктов термообработки производных бензимидазола. Спектры бензимидазола и его продуктов термообработки при 230, 260, 270, 300 оС фактически идентичны.

Спектр продуктов термообработки 2-меркаптобензимидазола и 5-этокси-2 меркаптобензимидазола при 270, 300, 330 оС по сравнению с исходным веществом незначительно изменяется. Для них характерно появление новой (660 см -1) частоты слабой интенсивности, относящейся к валентным колебаниям C-S.

Для выяснения состава продуктов термического разложения исследуемых веществ пользовались методом элементного анализа. Полученные результаты показывают, что состав всех веществ в начале их термической убыли фактически не изменяется (различия в составе – в пределах погрешности метода определения).

Следовательно, все вещества подвергаются испарению той или иной интенсивности.

Частичное разложение 5-этокси-2-меркаптобензмидазола имеет место при температуре, превышающей температуру начала убыли массы. Таким образом, иссле дуемые вещества при нагревании до температур 300 – 330 оС являются термически стойкими.

В разделе 3.3. изучены продукты термообработки нитропроизводных анилина. Приго товление тремообработанного образца 3-нитрофенацетина проводили при 350 оС в течение 10 минут, до достижения убыли массы 70 %. Вещества, экстрагированные ацетоном из твердых продуктов термолиза, подвергли анализу с использованием ИК спектроскопии в растворе в CHCl3.

Полученный спектр отличается от ИК-спектра исходного 3-нитрофенацетина.

Он содержит полосы 664, 1212, 1360, 1416, 1512, 1520, 1536, 1708, 2928, 3024 см -1.

Можно предположить, что твердый продукт термолиза 3-нитрофенацетина в закры тых тиглях представляет собой исходное соединение с частично разрушенной связью С-NO2, которой соответствует полоса поглощения средней интенсивности 1512 см-1.

Глава 4. Изучение пожаро- и взрывоопасности фармацевтических веществ и промежуточных продуктов их синтеза.

Показатели пожаровзрывоопасности определялись на стандартных установках по методике ГОСТ 12.1.044 и с помощью метода ДТА, а также вычислялись с испо льзованием методик расчета, рекомендованных ВНИИПО.

Оценка пожаровзрывоопасности исследованных веществ согласно ГОСТ и по ДТА проводилась в состоянии осевшей пыли (аэрогель) и взвешенной в воздухе пыли (аэровзвесь). Было получено пять показателей, характеризующих их пожаровзрыво опасность (табл. 1).

Для исследованных веществ в состоянии аэрозоля были вычислены показатели скорости нарастания давления взрыва (dP/dt,), минимального взрывоопасного содержания кислорода (МВСК), минимальной энергии зажигания (Емин). Для всех исследованных соединений они близки между собой.

Для детального объяснения пожаро- и взрывоопасных свойств исследованных веществ необходимо более подробно рассмотреть поведение при нагревании каждого из них, а также определить влияние физико-химических свойств и различных заместителей и групп (-Cl, -HCl) в структуре вещества на их горючесть. Для этого потребовались сведения, полученные с использованием ДТА.

Раздел 4.1. посвящен разработке оптимальных условий определения температурных характеристик порошкообразных веществ с помощью дифференциально термического анализа. С помощью ДТА можно получить значения различных температур, характеризующих устойчивость вещества к тепловому воздействию.

Одной из таких величин является температура начала интенсивной термической убыли массы (tн.уб.).

Некоторые порошкообразные образцы разлагаются с экзотермическим эффек том, что служит дополнительным источником нагревания, и, следовательно, является дополнительным фактором, увеличивающим пожарную опасность. Поэтому предста вляется возможным выделить температуру разложения с экзотермическим эффектом как самостоятельную величину, характеризующую пожаровзрывоопасные свойства исследуемых веществ. Она отсутствует в ГОСТ 12.1.044-89 – основном нормативном документе по пожаровзрывоопасности веществ.

Таблица 1.

Показатели пожаровзрывопасности новых лекарственных препаратов и промежуточных продуктов их синтеза.

аэрогель аэрозоль tсам., oC НКПР, г/м Вещество tн.р**., tвос, Группа P*max, dP/dt*, МВСК*, Емин*., о o - С C горючести кПа МПас % об. мДж 1. Фенацетин 325 210 493 Горючее сред- 590,1 44,26 12,2 3,00 ней воспламе няемости 2. 3-Нитрофенацетин 286 197 435 -«- 636,5 47,3 11,6 2,78 3. Нитрофенентедин 239 205 377 -«- 638,7 47,3 11,6 2,53 4. 2-Диэтиламинохлорида 211 215 285 -«- 567,8 42,6 12,3 1,92 гидрохлорид 5. 4-(2-Хлорэтил) морфолина 229 210 520 -«- 581,1 43,6 12,3 3,39 гидрохлорид 6. Афобазол 193 252 405 -«- 488,0 36,6 15,0 3,27 7. Брадизол 211 260 400 -«- 594,3 44,6 14,7 2,60 8. Бензимидазол 323 210 480 -«- 537,7 40,3 14,7 2,91 9.2-Меркаптобензимидазол 314 320 493 -«- 610,3 45,8 14,4 3,08 10. 5-Этокси-2-меркап- 286 300 410 -«- 658,1 49,4 14,2 2,65 тобензимидазол 11. п-Нитроанилин 248 215 460 -«- 601,8 45,1 14,6 3,00 12. N-Фенилацетил-L- 232 238 459 -«- 573,9 43,0 12,4 2,83 пролин 13. Гимантан 311 145 310 -«- 519,3 39,0 14,7 1,94 14. Мидантан 350 270 400 -«- 584,6 43,9 14,6 2,48 15. 2-Адамантиламина - 270 375 -«- 584,6 43,9 14,6 2,34 гидрохлорид 16. Хлодантан - 130 460 -«- 586,0 44,0 14,6 2,80 *) – параметры пожаровзрывоопасности аэровзвесей веществ, полученные расчетными методами;

**) – параметр получен в условиях закрытых тиглей.

Однако в РД 09-504(251)-02, изданном Госгортехнадзором России и в НПБ 23 2001 эта величина является одной из характеристик пожаро- взрывоопасных свойств сырья. Следовательно, актуальным является разработка оптимальных условий определения температуры начала экзотермического разложения (tн.экз.р.). Для определения tн.экз.р. в данной работе использовались закрытые тигли.

Для проведения эксперимента в условиях закрытых тиглей была принята скорость нагрева 5 оС/мин при массе навески 50 мг.

Раздел 4.2. посвящен изучению взаимосвязи термической устойчивости и пожаро опасности аэрогелей фармацевтических веществ и полупродуктов их синтеза в ус ловиях открытых тиглей.

Показатели пожароопасности и начала термической убыли производных анилина, бензимидазола и N-фенилацетил-L-пролина в открытых тиглях приведены в табл. 2., из которых видно, что воспламенение наступает после полного перехода всех веществ в жидкую фазу и создания определенной концентрации паров над поверхностью. Значения tвос. наиболее близко походят к значением tн.уб., полученным при нагревании со скоростью 5 оС/мин. Поэтому для получения tн.уб., имеющим наибольшую практическую ценность для оценки пожароопасности твердых плавких веществ, не разлагающихся при нагревании, необходимо проводить исследования при этой скорости нагрева.

Таблица 2.

Показатели пожароопасности и начала термической убыли производных анилина, бензимидазола и N-фенилацетил-L-пролина в открытых тиглях.

tпл., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС № Название вещества tвос., o (1 (2 (5 (10 C о С/мин) оС/мин) оС/мин) о С/мин) 1. Фенацетин 132 – 134 175 182 215 250 2. 3-Нитрофенацетин 101 – 103 171 180 223 265 3. Нитрофенетидин 109 – 111 162 169 206 240 4. п-Нитроанилин 146 – 148 169 174 210 252 5. N-Фенилацетил-L- 152 –153 184 191 238 267 пролин 6. Бензимидазол 169 – 170 185 192 225 243 7. 2-Меркаптобен- 300 – 302 275 282 292 300 зимидазол 8. 5-Этокси-2-мерка- 240 – 243 264 268 286 303 птобензимидазол Зависимость tн.уб. гидрохлоридов замещенных аминов и производных адамантана от скорости нагрева представлена в табл. 3.

Разница между tвос. и tн.уб. гидрохлоридов замещенных аминов составляет (10 66) оС. Воспламенение происходит после перехода веществ в жидкую фазу. Терми чески стойкий морфолиновый фрагмент, содержащийся в составе, 4-(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида разрушается при повышенных температурах. Вероятно, с этим связано высокое значение tсам. 4(2-хлорэтил) морфолина гидрохлорида по сравне нию с 2-диэтиламинохлорида гидрохлоридом.

Таблица 3.

Показатели пожароопасности и начала термической убыли гидрохлоридов замещенных аминов и производных адамантана в открытых тиглях.

tпл., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tн.уб., оС tвос, оС № Название вещества (1 (2 (5 ( о о о о С/мин) С/мин) С/мин) С/мин) 1 4(2-Хлорэтил) 178 –180 161 168 191 200 морфолина гидрохлорид 2 2-Диаминоэтил- 204 –206 158 169 188 196 хлорида гид рохлорид 3 Афобазол 195 –197 186 190 217 229 4 Брадизол 178 –181 220 225 240 245 5 Гимантан 283 –284 210 225 243 260 6 Мидантан 318 –320 233 239 250 267 7 2-Адамантила- выше 350 205 215 230 245 мина гидрохло рид 8 Хлодантан 180 –182 188 195 208 250 Хлодантан и гимантан легко возгоняются при нагревании, поэтому их tвос.

значительно ниже tн.уб. и tпл.

Для исключения влияния на убыль массы испарения и возгонки для всех веществ были получены дериватограммы в тиглях с закрытыми крышками. Влияние замены тиглей с отрытых на закрытые рассмотрено в главе 2.

Раздел 4.3. посвящен изучению влияния хлористого водорода и хлора на величину НКПР аэровзвесей органических веществ. В целях изучения способности хлористого водорода к ингибированию горения, а также нахождения предела ингибирования было отобрано 45 веществ с известным значением НКПР. Критерием отбора являлось наличие HCl в составе молекулы, содержание основного вещества не менее 95 % (масс.) и влажность не более 3% (масс.).

Соотнесение значений НКПР с массовым содержанием хлористого водорода у выбранных веществ не дает четкой зависимости, хотя с увеличением массового содержания HCl наблюдается общая тенденция к увеличению НКПР. При содержании групп HCl более 40 % (масс.) вещества не воспламеняются. Хлористый водород оказывает ингибирующее действие на горение аэровзвесей, что видно из значительного повышения значения НКПР в случае 1,4-диаминбензола и 1,4 диаминбензола дигидрохлорида (23 и 272) г/м3, 1,5-нафтилендиамина и 1,5 нафтилендиамина гидрохлорида (54 г/м3 и пожаровзрывобезопасен (ПВБ)), 4,4` диаминобензанилида и 4,4`-диаминобензанилида гидрохлорида (32 г/м3 и ПВБ) и т.д.

С целью сравнения влияния группы HCl и функционального заместителя -Cl в структуре вещества на механизм горения аэровзвесей в настоящей работе проводился анализ литературных данных о пожаровзрывоопасности органических хлорсодержа щих соединений. Максимальное содержание хлора у веществ, которые дают воспла менение, составляет 28,5 %. Однако некоторые вещества не воспламеняются и при более низком содержании хлора (23,1% – 1,4-диамино 2,3-дихлорантрахинон). Таким образом, имеется область неустойчивого ингибирующего влияния хлора на процесс горения пылей при содержании хлора от 23 до 28,5%, когда некоторые вещества в этой области способны воспламеняться, а некоторые нет.

В разделе 4.4. проводится определение пожаровзрывоопасных свойств фармацевти ческих препаратов с использованием зависимости Антуана. Для оценки возможности и точности априорного расчета tвос. по данным ДТА был рассмотрен расчет на основе уравнении Антуана, который является одним из наиболее точных и универсальных методов:

lg Pн = A – B( CА + t), (1) где t – температура жидкости, °С;

А, В, СА – эмпирические константы.

В табл. 4 приводятся значения энтальпии испарения (Нисп) и константы уравнения Антуана, полученные с использованием данных ДТА.

Таблица 4.

Теплота испарения и вычисленные параметры уравнения Антуана лекарственных препаратов.

Название вещества С А В СА Нисп., кДж/кг 1. Бензимидазол 754,08 16,95 10,46 2661,15 29, 2. 2-Меркаптобензимидазол 517,00 15,43 9,17 2315,34 29, 3. 5-Этокси-2-меркаптобензими- 365,95 12,97 8,69 4625,15 391, дазол 4. Нитрофенетидин 453,46 14,40 9,23 4025,67 278, 5. Фенацетин 441,23 15,08 6,08 1552,48 90, 6. 3-Нитрофенацетин 266,65 11,58 4,45 866,28 23, 7. N-Фенилацетил-L-пролин 493,09 22,14 11,95 3017,30 58, 8. п-Нитроанаилин 572,69 15,76 9,69 4076,24 -3, Энтальпия испарения является важной физико-химической характеристикой вещества. Значения Нисп большинства веществ близки к справочному значению энтальпии испарения анилина, составляющей 599,5 кДж/кг.

С использованием эмпирических коэффициентов для структурных групп С-С, С-Н, С-О, С=О, N-H, О-Н рассчитали tвос. по методике ВНИИПО. Погрешность обоих расчетных методов одинакова и достигает 15 %. Это дает основание рекомендовать расчетный метод на основании уравнения Антуана для предварительной оценки пожароопасности твердых плавких веществ, поскольку для таких веществ возможность его применения шире.

4.5. Расчет значений энтальпии образования и теплоты сгорания фармацевтических препаратов с использованием компьютерных программ.

Для расчета значений теплоты сгорания и энтальпии образования были использованы компьютерные программы СhemOffice и REAL.

Для определения достоверных значений энтальпий образования для изученных веществ расчет проводился всеми предложенными способами программы CS ChemOffice. Далее из 10 значений, полученных для каждого вещества, были отобраны наиболее близкие и взяты их средние значения, из которых вычитались энтальпии плавления и испарения.

При наличии данных о энтальпии образования соединения, его теплоту сгорания можно вычислить, используя следствие из закона Гесса:

(3) n 0 0 H H H сг fi i f i где Н f –энтальпия образования исходного вещества;

Н0fi – энтальпия образования продуктов горения;

i – число молей продуктов реакции.

Для установления точного состава продуктов сгорания использовалась компьютерная программа REAL, при помощи которой также можно рассчитать значение адиабатической температуры горения (Тад) и энтальпии образования горючей смеси (кДж/кг).

Для оценки влияния теплоты сгорания на значение НКПР были отобраны веществ с эмпирической формулой СаНbОcNd, изученные в данной работе и из литературных источников. Все вещества представляли собой органические пыли с дисперсностью не более 100 мкм, влажностью не более 5 % масс., содержанием основного вещества не менее 95 %, НКПР не выше 86 г/м3.

Результаты расчетов по программе REAL показали, что основными продуктами сгорания пылевоздушных смесей при концентрации, соответствующей НКПР, являются СО2, Н2О и малые количества (~10–2 моль/кг) NO у восьми веществ.

Таким образом, можно предположить, что данные вещества практически полностью сгорают на НКПР.

Значения Тад смесей не превышают 1419 К, в среднем они лежат в интервале (650 – 900) К. Это можно объяснить спецификой механизма горения аэрозолей. При горении пылевоздушных смесей имеет место выгорание отдельных частиц пыли в диффузионном режиме. При этом пространство между частицами остается сравнительно холодным.

При сопоставлении значений НКПР и обратных значений Носг на НКПР четкой зависимости получить не удалось, хотя заметна тенденция к увеличению значений НКПР с понижением значений теплоты сгорания.

Предположив, что вещества полностью сгорают полностью до СО2 и Н2О, вычислены также Hосг (низшие). Значения Hосг рассчитывали по закону Гесса.

Сравнение значений Hосг и Hонкпр показало, что они фактически совпадают по величине. Среднее отклонение расчета для 20 веществ составляет 0,4 %.

На основании обсуждения результатов, проведенного в главе 5, можно сделать следующие выводы.

Выводы.

1. Определены характеристики пожаровзрывоопасности 16 твердых фармацев тических препаратов и полупродуктов их синтеза. Полученные данные использованы для разработки безопасных условий ведения технологических процессов и средств взрывозащиты.

2. Изучена термическая устойчивость новых фармацевтических препаратов, а также кинетика и механизм реакций первой стадии термического разложения некоторых из них. Дериватографические исследования образцов, а также определение состава твердых продуктов разложения методами ИКС, элементного анализа и хромато-масс спектроскопии позволили установить, что первичным актом термического разложения афобазола и брадизола является отрыв двух молекул хлористого водорода от органической части вещества.

3. Установлено, что термическое разложение афобазола и брадизола начинается при температуре (200 – 230) оС. Для этих веществ рассчитаны параметры уравнения Арре ниуса (Еакт. и lgB) начальной стадии термического разложения, а также степень распа да при 25 оС в течение двух лет (гарантийный срок хранения лекарственных препара тов). Дана рекомендация о возможности хранения афобазола и брадизола при комнат ной температуре.

4. Экспериментально-расчетным методом установлены величины энтальпии испаре ния для восьми исследованных веществ. Показана возможность расчета значений тем пературы воспламенения расплавов веществ с использованием зависимости Антуана.

Погрешность расчета составила 15%.

5. Определено влияние скорости нагрева твердых высокоплавких органических веществ на величину температуры начала интенсивного термического разложения.

Даны рекомендации по определению минимальных значений tн.р. с помощью ДТА, а также о необходимости использования этого параметра для оценки пожаровзрывоопасности в первую очередь веществ, имеющих в своей структуре эксплозифорные группировки.

6. Показано, что функциональный заместитель Cl- и группа HCl влияют на значение НКПР аэровзвесей. Установлено, что наличие Cl- в структуре вещества ингибирует горение и при содержании 28,5 % (масс.) в веществе делает аэровзвесь взрыво безопасной. Влияние хлористого водорода заметно при содержании 40 % (масс.).

7. Для 20 веществ, с использованием компьютерных программ ChemOffice и REAL, рассчитаны значения энтальпии образования и теплот сгорания.

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

1. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б. Исследование взаимосвязи пожароопасности и термической устойчивости твердых органических соединений.//Химическая промышленность сегодня, М., 2007, №3, с. 46-50.

2. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б. О методике определения температуры начала интенсивного термического разложения твердых веществ и материалов м помощью ДТА. // Пожаровзрывобезопасность, 2006, том 15, №6, с. 11-14.

3. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б., Блохина О.А. Исследование пожаровзрывоопасности некоторых лекарственных препаратов (фторфеназин, мидантан) и их промежуточных продуктов.// Материалы 16-й научно-практической конференции «Крупные пожары, предупреждение и тушение», М.. ВНИИПО, 2001, с.200-202.

4. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б., Блохина О.А. Исследование пожаровзрывоопасных свойств некоторых органических соединений, необходимых для создания новых лекарственных препаратов.//ВИНИТИ, деп. Рук. 2002, № 2002-В 02 от 19.11.02.

5. Васин А.Я., Маринина Л.К, Аносова Е.Б., Блохина О.А. Исследование пожаровзрывоопасных свойств новых анксиолитиков (транквилизаторов).// В кн.:

Образование и устойчивое развитие. Тез. докладов 2-й Межд. конф. М., РХТУ им.

Д.И. Менделеева, 2004, с. 170.

6. Аносова Е.Б., Васин А.Я., Маринина Л.К., Блохина О.А., Масюкова Е.А.

Термическое разложение и пожаровзрывоопасные свойства нового брадикардического средства – брадизола.// Успехи в химии и химической технологии:

Сб. науч. тр., том XIX, №7 (55), М., РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2005, с. 17-20.

7. Васин А.Я., Аносова Е.Б., Маринина Л.К. Определение температуры начала экзотермического разложения порошкообразных веществ с помощью дифферен циально-термического анализа.// Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч.

тр., том XX, №4 (62), М., РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2006,. С. 19-22.

8. Савкин П.А., Васин А.Я., Аносова Е.Б. Изучение влияния природы функциональ ных заместителей на значение нижнего концентрационного предела распространения пламени аэровзвесей органических веществ.// Успехи в химии и химической техноло гии: Сб. науч. тр. том XX, №4(62). М., РХТУ им. Д.И. Менделеева, с. 11-14.

9. Аносова Е.Б., Васин А.Я. Изучение термического разложения некоторых гидрохлоридов замещенных аминов.// Материалы научно-практического семинара «Безопасность жизнедеятельности: проблемы и пути решения, образование», М..

РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007, с. 66-72.

10. Аносова Е.Б. Бабкина Н.Н., Васин А.Я. Изучение пожаровзрывоопасных свойств некоторых фармацевтических веществ – производных бензимидазола.// Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. том XXI, №10 (62). М., РХТУ им. Д.И.

Менделеева, 2007, с. 95-98.

11. Аносова Е.Б., Кабанова Т.С., Васин А.Я. Применение расчетных методов и ДТА для оценки пожаровзрывоопасности некоторых органических дисперсных веществ. // Успехи в химии и химической технологии: Сб. науч. тр. том XXII, №13. М., РХТУ им.

Д.И. Менделеева, 2008, с. 26-29.

12. Радченко Е.В., Аносова Е.Б. Изучение термического разложения и пожаровзрывоопасных свойств некоторых производных адамантана. // Безопасность человека: проблемы и пути их решения: Сб. докладов конференции, М., РХТУ им.

Д.И. Менделеева, 2009, с.67-69.

Заказ № 58 Объем 1,1 п.л. Тираж 100 экз.

Издательский центр РХТУ им. Д.И. Менделеева

 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.