авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:     | 1 ||

Структурные и функциональные характеристики природных и хирально модифицированных модельных ионных каналов

-- [ Страница 2 ] --

Результаты наших расчетов показали, что замена остатков Asn на iAsp в каналах приводит к уменьшению (в среднем в 1,2 раза) их энергетической ста бильности. При этом если разность значений энергии соответствующих откры тых и закрытых немодифицированных потенциал-зависимых ионных каналов может компенсироваться изменением разности потенциалов на концах мембра ны, то для соответствующих модифицированных каналов такие компенсации весьма затруднительны. Вполне возможно, данный результат указывает на то, что изменения знака разности потенциалов на концах мембраны или недоста точно для перехода модифицированных калиевых каналов из открытого состоя ния в закрытое или требуют большего времени для такого перехода.

Для модифицированных каналов наблюдается существование линейной зависимости между током и напряжением на участке 0-60 мВ с величинами про водимостей, незначительно отличающимися от проводимостей немодифициро ванных ионных каналов. Так, например для модифицированного канала KcsA g Li = 0.16 пСм, g Na = 2.42 пСм, g K = 33.15 пСм, g Rb = 31.41пСм и + + + + g Cs = 0.20 пСм. При этом для всех модифицированных каналов наблюдается не + значительное (порядка 0.1пА) увеличение ионных токов и неизменность отно шений коэффициентов проницаемостей.

Таким образом, в результате старения организма может происходить уве личение ионных токов потенциал-зависимых калиевых каналов мембраны при сохранении свойства их калиевой избирательности.

Неферментативная рацемизация играет существенную роль в патогенезе болезней характерных для людей пожилого возраста. Так отмечено появление D Asp в белках больных болезнью Альцгеймера и Паркинсона. Вместе с тем суще ствуют данные о вовлечении NMDA-рецепторов в патофизиологические процес сы при указанных хронических заболеваниях. Поэтому представляет интерес ис следование влияния остатков D-Asp в NR1-центре связывания NMDA-рецептора на взаимодействие с лигандами.

Молекулярно-динамическим моделированием мы определяли устойчивые конфигурации комплексов D-аминокислотных лигандов с модифицированным (NR1D-Asp), содержащим остатки D-Asp, и немодифицированным NR1-центром связывания NMDA-рецептора.

На рис. 21 представлены равновесные энергии ( E ) связывания D аминокислотных лигандов с NR1 и NR1D-Asp центром связы вания. Значения E для комплек сов лигандов Gly, D-Ser, D-Asn, D Thr и NR1-центра связывания при надлежат интер валу 80– ккал/моль, сле Рис. 21. Равновесные энергии связывания D-лигандов с немо довательно, дан- дифицированным и модифицированным NR1-центром связы вания ные лиганды наиболее прочно связываются с NR1. Этот результат согласуется с результатами кристаллографических исследований молекулярных основ стереоспецифичности связывания Gly и D-Ser (Furukawa et al., 2003) и дает возможность использовать молекулярно-динамическое моделирование в исследовании взаимодействия D лигандов c NR1D-Asp-центром связывания. Другие D-аминокислоты менее прочно связываются с NR1, а для D-Leu характерно отталкивание.

Неферментативная модификация аминокислотных остатков NR1-центра связывания приводит к увеличению количества D-лигандов, значение E кото рых, принадлежит интервалу 80–100 ккал/моль. Это Gly, D-Ala, D-Asn, D-Ile, D Leu, D-Pro, D-Ser, D-Thr. Отличительной особенностью данной совокупности аминокислот, является появление алифатических неполярных аминокислот D Ala, D-Leu, D-Ile и D-Pro в качестве лигандов.

Таким образом, из всех возможных комбинаций аминокислот, наиболее стабильными являются молекулярные комплексы немодифицированного NR1 центра связывания с Gly, D-Ser, D-Asn и D-Thr. Наиболее стабильными являются молекулярные комплексы NR1D-Asp-центра связывания рецептора с Gly, D-Ala, D-Asn, D-Ile, D-Leu, D-Pro, D-Ser и D-Thr. Причем, для модифицированного NR1-центра связывания характерно наличие дополнительных алифатических аминокислотных лигандов: D-Ala, D-Leu, D-Ile и D-Pro. Следовательно, D-Ala, D-Leu, D-Ile и D-Pro можно рассматривать в качестве дополнительных эффек тивных лигандов NR1-центра связывания NMDA-рецептора в патологии.

ВЫВОДЫ 1) Модифицирован и теоретически обоснован комбинированный кванто во-классический метод применительно к расчету энергетических профилей ио нов в поре канала. Получено соответствие теоретических и экспериментальных значений функциональных характеристик каналов, определены значения функ циональных характеристик ранее экспериментально не исследованных модифи цированных каналов. Установлено, что расстояние между ионом и атомами по ры канала, на котором возможно разделение квантовой и классической состав ляющей энергии, составляет 4.2. Для калиевого канала в виде комплекса - и субъединиц предложена и теоретически обоснована модельная структура, кото рая согласуется с экспериментально наблюдаемой структурой гомологичного потенциал-зависимого калиевого канала Kv 1.2.

2) Хирально модифицированные модельные каналы с природной первич ной структурой имеют относительно большой диаметр поры канала и не явля ются калий-избирательными каналами. При этом их полная потенциальная энер гия совпадает с энергией соответствующих природных каналов.

3) Разработанный и теоретически реализованный метод построения хи рально модифицированных каналов с природными функциональными характе ристиками, основанный на энергетическом выравнивании третичных структур каналов с различными аминокислотными последовательностями, позволил по лучить молекулярные структуры хирально модифицированных каналов с функ циональными характеристиками соответствующих природных каналов. При этом модельные каналы строятся из 10 D-аминокислотных остатков и являются энергетически более стабильными, чем соответствующие природные каналы.

4) Формирование остатков iAsp может быть значимым процессом не толь ко для очень медленно обновляющихся белков, но и для медленно обновляю щихся белков, таких как ионные каналы. Теоретически прогнозируется, что по явление остатков iAsp в калиевых ионных каналах приведет к уменьшению их энергетической стабильности, незначительному увеличению ионных токов при сохранении их калиевой избирательности.

5) Гипотетическое появление остатков D-Asp в NR1-центре связывания NMDA-рецептора, обусловленное патофизиологическими процессами при хро нических заболеваниях пожилого возраста, способно привести к увеличению числа связываемых алифатических аминокислотных лигандов (D-Ala, D-Leu, D Ile и D-Pro), что не свойственно для немодифицированного NR1-центра связыва ния.

СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в рецензируемых научных журналах по списку ВАК 1. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: ориен тационные эффекты на дальних расстояниях // Биофизика, 2000, Т.45, №6, с.

1066–1071.

2. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Поляризационные взаимодействия в системе анестетик-биомембрана: активность производных ацетанилида // Журнал физической химии, 2001, Т.75, №10, с. 1716–1720.

3. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Анализ количественных соотноше ний структура - анестезирующая активность ацетанилидов с применением регрессионных и квантовохимических методов // Химико-фармацевтический журнал, 2001, Т.35, №6, с. 54–56.

4. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н.

Влияние базиса на точность оценки дипольного момента молекулы ацетани лида // Журнал структурной химии, 2001, Т.42, №6, c. 1222–1225.

5. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Барышников В.Г., Ласточкин А.В.

Уровни энергии и волновые функции иона в грамицидиновых каналах // Биофизика, 2002, Т.47, №5, с. 864–868.

6. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Взаимодействие местных анестети ков с модельными ионными каналами // Биофизика, 2002, Т.47, №3, с. 506– 511.

7. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Моделирование поляризационных взаимодействий в системе спирт – биомембрана // Известия вузов. Сер. Хи мия и хим. технология, 2003, Т.46, №6, с. 101–103.

8. Дмитриев А.В., Твердислов В.А. О методах расчета распределения потенциа ла в белковых порах // Биофизика, 2004, Т.49, №3, с. 506–510.

9. Дмитриев А.В., Марков И.В., Барышников В.Г., Твердислов В.А. Об исполь зовании приближенных силовых полей для расчета распределения электро статического потенциала мембранных каналов // Журнал структурной химии, 2005, Т.46, №5, с. 624–628.

10. Дмитриев А.В., Исаев П.П., Твердислов В.А. Разделение дальних и ближних взаимодействий в расчетах распределения энергии ионов в мембранных ка налах // Журнал структурной химии, 2006, Т.47, №2, с. 255–259.

11. Дмитриев А.В., Марков И.В., Барышников В.Г., Твердислов В.А. Распреде ление энергии и ионная избирательность бактериального калиевого канала // Биофизика, 2006, Т.51, №4, с. 624–629.

12. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Влияние вязкости растворителя на молекулярную динамику грамицидинового канала // Известия вузов. Серия Химия и химическая технология, 2006, Т.49, №9, c. 40–42.

13. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Моделирование ионной изби рательности потенциал-зависимого калиевого канала // Технологии живых систем, 2006, Т.3, №4, с. 39–42.

14. Дмитриев А.В., Твердислов В.А. Моделирование последовательности кодо нов белок-кодирующей области калиевого канала зеркальной клетки // Тех нологии живых систем, 2006, Т.3, №5, с. 39–41.

15. Дмитриев А.В., Исаев П.П., Твердислов В.А. Влияние изомеризации амино кислотных остатков на структуру аквапорина // Журнал структурной химии, 2006, Т.47, №3, с. 578–580.

16. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Рацемизация бактериального калиевого канала и хиральная безопасность биосферы // Технологии живых систем, 2006, Т.3, №1, с. 5–8.

17. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Структура и ионная избира тельность открытого потенциал-зависимого калиевого канала // Журнал структурной химии, 2007, Т.48, №1, с. 143–145.

18. Коротина А.С., Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Изменение структуры аквапорина в результате биологического старения организма // Известия вузов. Сер. Химия и хим. технология, 2007, Т.50, №5, с. 128–129.

19. Коротина А.С., Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Применение смешанных энергетических профилей ионов в расчетах токовых характери стик калиевого мембранного канала // Известия вузов. Сер. Химия и хим.

технология, 2007, Т.50, №6, с. 115–116.

20. Коротина А.С., Дмитриев А.В., Твердислов В.А. Моделирование лигандов нативного и хирально модифицированного NR1-центра связывания NMDA рецептора // Биомедицинская химия, 2008, Т.50, №4, с. 415–416.

Статьи в других журналах, изданиях и тематических сборниках 21. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Математическое моделирование межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик-биомембрана // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2000, Т.2, №2, с. 50–55.

22. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Николаевский В.А., Исаев П.П. Дескрипторы молекулярной формы в исследованиях местноанестезирующей активности производных фенилпропиофенона // Прикладные информационные аспекты медицины, 2000, Т.3, №2, с. 46–50.

23. Дмитриев А.В., Исаев В.П., Исаева Г.А., Казак Е.В. Молекулярное моделиро вание ионных потоков через функциональную мембрану // Вестник КГУ им.

Н.А. Некрасова, 2002, №2, с. 8–13.

24. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Лузянин С.Е. Исследование ионных потоков через границу раздела раствор/мембрана // Конденсированные среды и межфазные границы, 2002, Т.5, №3, с. 35–40.

25. Dmitriev A.V., Baryshnikov V.G., Markov I.V., Tverdislov V.A. Band and point statistical estimation of channelforming polypeptides potential / Progress in Chemometrics Research. 2005. USA, NY: Nova Science Publishers, P.30–45.

26. Дмитриев А.В., Твердислов В.А. О возможности существования и структур ных особенностях зеркального антипода природной клетки // Препринт фи зического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова, № 6/2005. Москва, 2005. с.

27. Дмитриев А.В., Исаев П.П. Физическое объяснение водной проницаемости аквапорина AP1 // Вестник КГУ им. Н.А. Некрасова, 2005, Т.5, №4, с. 17–20.

28. Дмитриев А.В., Исаев П.П. Представление молекулы мембранного канала в системе координат с поворотной осью симметрии // Вестник КГУ им. Н.А.

Некрасова, 2005, Т.5, №7, с. 4–7.

29. Твердислов В.А., Яковенко Л.В., Дмитриев А.В., Жаворонков А.А., Тверди слова И.Л. Происхождение предшественников живой клетки. О двух фунда ментальных асимметриях – ионной и хиральной / Проблемы регуляции в биологических системах. Биофизические аспекты / Под общей ред. А.Б. Ру бина. Москва-Ижевск: Институт компьютерных исследований, 2007. с. 259– 291.

В материалах конференций 30. Дмитриев А.В., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Ткаченко К.Н., Исаева Г.А., Исаев П.П. Механизм местной анестезии: модельные взаимодействия в сис теме анестетик-мелиттин // Труды молодых ученых России: Сборник мате риалов 3-го Всероссийского медицинского конгресса. Ижевск: Изд-во Экс пертиза, 2000. с. 16–18.

31. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н. Ма тематическое моделирование электростатических взаимодействий в системе анестетик-биомембрана // Математика. Образование. Экология. Гендерные проблемы: Тезисы докладов Международной конференции. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2000, с. 54–55.

32. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Ткаченко К.Н. Математическое моделирование взаимодействий местных ане стетиков с грамицидиновыми каналами биомембраны // Физика и радиоэлек троника в медицине и экологии: Тезисы докладов 4-я Международной науч но-технической конференции. Владимир: Изд-во Ин-та оценки природ. ре сурсов, 2000, с. 47–52.

33. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П. Математическое моделирование межмолекулярных взаимодействий в системе анестетик-биомембрана // Био химическая физика на рубеже столетий: Тезисы докладов международной конференции. Москва: Изд-во Института биохимфизики РАН, 2000. с. 42.

34. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н.

Влияние внешней среды на равновесную геометрию грамицидинового канала // Математика. Компьютер. Образование: Тезисы докладов 8-й Международ ной конференции. Москва: Изд-во Прогресс-Традиция, 2001. с. 285.

35. Дмитриев А.В., Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Исаева Г.А., Исаев П.П.

Влияние внешней среды на структурируемость HHSH-конформера грамици дина А // Молекулярная физика неравновесных систем: Материалы 3-й Все российской научной конференции. Иваново: Изд-во ИГХТУ, 2001. с. 52–56.

36. Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П., Слукина Ю.Л. Квантово механическая модель движения иона в грамицидиновом канале мембраны // Компьютерное обеспечение химических исследований: Тезисы докладов Международного симпозиума. Москва: Изд-во ИОХ РАН, 2001. с. 49–50.

37. Зайнутдинов А.В., Рожков А.Н., Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Исаев П.П. Мо делирование равновесной геометрии аминокислот во внешнем электростати ческом поле // Компьютерное обеспечение химических исследований: Тезисы докладов Международного симпозиума. Москва: Изд-во ИОХ РАН, 2001. с.

59–60.

38. Dmitriev A., Isaeva G., Isaev P. Analysis of residuals: statistical method in QSAR studies // Abstracts of the 7th Scandinavian Symposium on Chemometrics. 2001, V.3, p. 20–22.

39. Исаева Г.А., Дмитриев А.В., Казак Е.В., Кузьминова Р.В., Исаев П.П. Мате матическое моделирование физиологического отклика в системе анестетик мембрана // XVIII Съезд физиологического общества им. И.П. Павлова: Тези сы докладов. Казань: Изд-во КГМУ, 2001. c. 104–105.

40. Лузянин С.Е., Дмитриев А.В., Исаева Г.А., Исаев П.П. Теоретическое и экс периментальное исследование ионных потоков через мембрану // Биология – наука 21-го века: Тезисы докладов 6-й Пущинской конференции молодых ученых. – Пущино: Изд-во ПНЦ, 2002. с. 32.

41. Дмитриев А.В., Барышников В.Г., Лузянин С.Е. О конфигурациях электро статического поля в ионных каналах мембран // Биохимическая физика: тези сы докладов 2-й ежегодной молодежной конференции ИБХФ-ВУЗы. Москва:

Изд-во ИБХФ РАН, 2002. с. 4.

42. Дмитриев А.В., Барышников В.Г. О движении ионов в порообразующих бел ковых молекулах // Молекулярное моделирование: тезисы докладов 3-й Все российской конференции. - Москва: Изд-во ГЕОКХИ РАН, 2003. с. 9–10.

43. Мелихов Н.Д., Шмелев Р.В., Дмитриев А.В., Барышников В.Г. О распределе нии молекулярного электростатического потенциала в полости порообра зующих белков // Молекулярное моделирование: тезисы докладов 3-й Все российской конференции. - Москва: Изд-во ГЕОКХИ РАН, 2003. с. 94–95.

44. Исаева Г.А., Исаев В.П., Дмитриев А.В. Квантовохимическое исследование проводимости ионных каналов биологических мембран // Молекулярная био логия, химия и физика гетерогенных систем: Материалы 7-й Международной конференции, Москва-Плес. 2003. Иваново: Изд-во ЮНОНА, 2003. с. 49–54.

45. Дмитриев А.В., Барышников В.Г., Марков И.В., Твердислов В.А. О меха низмах ионной избирательности калиевого канала // 3-й Съезд биофизиков России: тезисы докладов. Воронеж: Изд-во ВГУ, 2004. с. 209–210.

46. Исаева Г.А., Шмелев Р.В., Исаев П.П., Дмитриев А.В., Лапшина Н.П. Моде лирование биологической активности местноанестезирующих и антиаритми ческих препаратов // 3-й Съезд биофизиков России: тезисы докладов. Воро неж: Изд-во ВГУ, 2004. с. 525–526.

47. Дмитриев А.В., Марков И.В., Твердислов В.А. Моделирование третичной структуры функционально эквивалентных изомеров трансмембранных бел ков // 4-я Всероссийская конференция "Молекулярное моделирование": тези сы докладов. Москва, 2005. с. 35–37.

48. Марков И.В., Дмитриев А.В. Разделение дальних и ближних взаимодействий в расчетах распределения энергии в аксиально-симметричных мембранных каналах // Международная конференция «Ломоносов-2005»: тезисы докладов.

Москва, 2005. с. 40–41.

49. Марков И.В., Дмитриев А.В. Предсказание первичной и третичной структуры D-изомеров модельных белков функционально эквивалентных природным мембранным белкам // Международная конференция «Ломоносов-2005»: те зисы докладов. Москва, 2005. с. 42-44.



Pages:     | 1 ||
 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.