авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:     | 1 || 3 |

Генетическая адаптация популяций человека к природным и антропогенным факторам среды

-- [ Страница 2 ] --

Возрастная динамика активности лактазы в европейских (в том числе русских) популяциях изучена мало. У населения Северо-Западной Европы (Эстонии, Финляндии) Табл. 6. Потребление молочных продуктов носителями разных генотипов по полиморфизму LCT*C/T- Частота потребления Молоко Сыр, творог Кефир молочных продуктов Число Число Число Генотип С/С индивидов индивидов индивидов P Р Р (122 чел.) (частота) (частота) (частота) Никогда 0.15 (18) 0.03 (4) 0.05 (6) Редко 0.69 (84) 0.78 (95) 0.65 (79) Различия по Ежедневно 0.16 (20) 0.19 (23) 0.30 (37) ежедневному Генотипы C/T + T/T потреблению 1 (148 чел.) P=0, Никогда 0.11 (16) 0.02 ( 3) 0.02 (3) OR = 2. Редко 0.61 (90) 0.78 (116) 0.72 (106) Ежедневно 0.28 (42) 0.20 ( 29) 0.26 (39) C/T+T/T C/C 0, потребляющих молоко индивидов,ежеднево 0, 0, 0, Доля 0, 0, 0, 0, 20 21 22 23 24 25 Возраст Рис. 5. Возрастное изменение доли индивидов, ежедневно потребляющих молоко, в зависимости от генотипа характерная для взрослых активность лактазы стабилизируется, по-видимому, только к 19-21 году [Таммур, 1991;

Sahi, Launiala, 1978]. Для России такие исследования не проводились, но если по этой особенности популяции русских сходны с европейскими, то выборки, сформированные в относительно широком возрастном диапазоне (20-56 лет в нашей работе, 17-26 лет в исследовании Хабаровой и др.) могут включать индивидов, находящихся на разных этапах «лактазного онтогенеза», что затрудняет анализ получаемых результатов. После выделения возрастной группы с явно завершёнными возрастными изменениями активности фермента (подвыборка 23+ года в нашем исследовании), связь между генотипом и пищевыми предпочтениями (употребление/избегание цельного молока) проявляется более четко.

2.3. Связь частоты потребления молока с МПК у носителей разных генотипов по полиморфизму LCT*C/T- Снижение минеральной плотности кости (МПК) ниже уровня нормы выявлено у 21.3% обследованных, при этом снижение МПК соответствует уровню остеопении 16.8%, уровню остеопороза – 4.5%. В группе ежедневно потребляющих молоко МПК выше по сравнению с группой молоко не употребляющих (0.597 г/см2 и 0.566 г/см2, р = 0.032).

Доля индивидов с пониженной МПК выше среди тех, кто не потребляет молоко, а среди пьющих его ежедневно самая низкая (р = 0.045).

Предполагаемая ассоциация генотипов по полиморфизму LCT*C/T-13910 со снижением МПК реализуется через количество потребляемого кальция, преимущественно в виде молока и молочных продуктов [Laaksonen et al., 2009]. Поэтому для исследования связи генотипа и частоты потребления молока с МПК мы исключили группу возрастом 22 лет, так как в ней частота потребления молока не отличается у носителей разных генотипов.

В целом по группе мужчин 23 лет и старше без учета частоты потребления молока различия средних показателей МПК у носителей разных генотипов незначимы согласно результатам дисперсионного анализа (р = 0,905). У носителей генотипа С/С не выявлены значимые различия значений МПК между группами, потребляющими молоко с разной частотой (рис.6). Однако у носителей аллеля Т, детерминирующего персистенцию лактазы у взрослых, частота потребления молока связана с МПК. У тех, кто молоко не потребляет, МПК составляет 0.543 г/см2, у потребляющих молоко не чаще 2 раз в неделю МПК составляет 0.580 г/см2, а у пьющих молоко ежедневно МПК составляет 0.637 г/см (р = 0.0003) (рис.6).

LCT C/C 0, C/T+T/T 0, 0, BMD_g_sm 0, 0, 0, 0, Никогда Редко Ежеднев но Потребление молока в группе старше 22 лет Рис. 6. Связь МПК и частоты потребления молока у носителей разных генотипов по полиморфизму LCT*C/T-13910 в группе старше 22 лет.

Таким образом, нами показано, что в возрастной группе старше 22 лет у индивидов с генетически детерминированной персистенцией лактазы (генотипы T/T и T/C) как абсолютные (в г/см2), так и относительные (Т-критерий) показатели МПК пропорциональны частоте потребления молока (р = 0.0003). У индивидов с генотипом C/C частота потребления молока на МПК не сказывается.

Недавно опубликованные данные крупного финского исследования (более индивидов в возрасте 31-46 лет) свидетельствуют, что у мужчин с генотипом C/C ниже уровень потребления кальция по сравнению с носителями других генотипов (P=0.001). У носителей генотипа T/T минеральная плотность дистальных частей большой берцовой и лучевой костей оказалась на 3% выше (P0.03) [Tolonen et al., 2011].

Снижение МПК у носителей генотипа С/С может объясняться как меньшим потреблением молока, так и ухудшенным усвоением кальция. Подтверждение выявленной нами ассоциации, для которого необходимо исследование выборок большего размера и различного половозрастного состава, будет означать, что более чем треть населения РФ является носителями «рискового» генотипа, который может быть выявлен методами ДНК диагностики до проявления клинических симптомов ассоциированного с ним снижения МПК. Носительство генотипа C/C при сниженном уровне потребления молока, но более частом, чем у носителей других генотипов, приеме препаратов кальция [Enattah et al., 2005b] либо наличии альтернативных пищевых источников кальция [Gugatschka et al., 2007] не приводит к понижению МПК. Для подтверждения полученных нами данных о связи полиморфизма LCT*-13910C/T с уровнем потребления молока и МПК необходимо проведение исследований на этнически однородных выборках большего размера и различного половозрастного состава.

3. Ген хемокинового рецептора CCR5 (локус 3p21), аллель CCR5del32 (rs333) Ген CCR5 кодирует хемокиновый рецептор, который является одним из основных ко-рецепторов, опосредующих проникновение макрофаготропного ВИЧ в клетки [Deng et al., 1996]. Делеция размером 32 п.н. (CCR5del32) приводит к синтезу функционально неактивного продукта. Индивиды, гомозиготные по этой делеции, остаются неинфицированными даже при длительной экспозиции к инфицирующему агенту [Dean et al., 1996;

Liu et al., 1996]. У гетерозигот CCR5wt/ CCR5del32 пролонгирован период от инфицирования до развития СПИДа (см. обзор в [O'Brien, Nelson, 2004]).

Максимальные частоты CCR5del32 (15-18%) отмечены у русских и финно-язычных народов (эстонцы, финны, мордва) [Асеев et al., 1997;

Рябов и др., 2002;

Limborska et al., 2002;

Kalev et al., 2000]. У народов юга Европы и Индии его частота значительно ниже (2 5%), а в Африке, Юго-Восточной Азии и у коренного населения Нового Света этот аллель практически не встречается [Stephens et al., 1998;

Лившиц и др., 2000;

Martinson et al., 1997;

Libert et al., 1998;

Su et al., 2000;

Ramana et al., 2001;

Jagodzinski et al., 2000;

Yudin et al., 1998].

Предполагается, что мутация CCR5del32 возникла на северо-западе Европы и могла распространиться оттуда вместе с потоками миграций или во время завоеваний (например, при походах викингов 8-10 вв. [Lucotte et al., 2001]). Другим объяснением может быть то, что частота мутации возросла под действием отбора. Фактором отбора могли быть эпидемии тех инфекций, к которым носители мутации более устойчивы [Libert et al., 1998].

Моделирование процесса распространения аллеля показало, что если эффективность отбора была одинакова на разных территориях, то наиболее вероятным районом, из которого распространялся аллель, является южная Финляндия. При допущении различной эффективности действия отбора (20% различия между севером и югом и 5% различия между западом и востоком Европы) наиболее вероятным районом распространения являются территории Испании или Германии [November et al., 2005].

3.1. Экспериментальное определение частот аллеля CCR5del32 в некоторых популяциях Как было показано ранее, частота аллеля CCR5del32 варьирует даже в популяциях, представляющих одну этническую группу [Limborska et al., 2002]. Для уточнения распределения частот аллелей в различных группах русских мы исследовали русских Костромы (более северную, чем исследованные ранее группы русских) и русских Ростова-на-Дону, сравнив частоты аллелей в этих группах и в других восточнославянских группах (украинцев и белорусов). Мы определили частоты генотипов и аллелей также и в неисследованных ранее в этом отношении группах калмыков, горцев Памира и выборке, представляющей население Ирана (табл. 7). Распределение частот генотипов в исследованной выборке для локуса CCR5 соответствует теоретически ожидаемому равновесному распределению Харди-Вайнберга. В различных группах русских частота аллеля CCR5del32 варьирует от 9.1% до 16.6% (табл. 7), поэтому в исследованиях по типу «случай–контроль» для этого локуса желательно использование контрольных популяций не только той же этнической принадлежности, но и имеющих происходящих из того же региона, что и группа пациентов.

3.2. Распределение частот аллеля CCR5del32 в популяциях Евразии База данных частот аллеля CCR5del32 в популяциях Евразии и Северной Африки была создана на основе собственных и опубликованных данных (51 статья). Выборки, содержащие менее 30 индивидов, были исключены из дальнейшего анализа. Для построения карты (выполнено О.П. Балановским) были использованы данные для индивида из 185 популяций (рис.7).

Полученные данные уточняют географическое распределение частот аллеля CCR5del32. Максимальная частота аллеля вокруг Балтийского и Белого морей, по мере удаления от этой области линейно частота снижается. Имеется дополнительный локальный максимум в азиатской части России (шорцы). Выявлены корреляции с климатическими параметрами (среднегодовая температура и др.), но эти корреляции, по сравнению с предыдущим исследованием [Limborska et al., 2002], в котором было использовано меньшее количество популяций, снизились. Можно заключить, что влияние климата на распределение частот аллеля, если и есть, то имеет непрямой характер. Сбор данных и анализ географического распределения частот аллеля CCR5del32 был выполнен совместно с О.П.Балановским и соавт. (Balanovsky et al., 2005).

Табл. 7. Частоты аллеля CCR5del32 в популяциях России и сопредельных стран Частота Популяция аллеля Источник.

N CI95% CCR5del Украинцы 0.085-0.129 Собственные данные 103 0. Белорусы 0.103-0.145 Собственные данные 125 0. Калмыки 0.009-0.033 Собственные данные 70 0. Иранцы 0.007-0.041 Собственные данные 41 0. Горцы Памира 0.019-0.069 Собственные данные 34 0. Русские, Ленинградская. обл 33 0.166 0.120-0.212 [Magierowska et al., 1998] Совместно с Русские, Кострома 54 0.157 0.122-0. Ж.М.Кожекбаевой Русские, (СПб) 0.096-0.164 [Асеев и др., 1997] 50 0. Русские, Москва 83 0.139 0.112-0.166 [Libert et al., 1998] Русские, Москва 176 0.122 0.105-0.139 [Voevodin et al., 1998] Русские, Рязань 78 0.120 0.094-0.146 [Limborska et al., 2002] Русские, Липецк 0.045-0.192 [Гараев М., собств.данные] 48 0. Русские, Новосибирск 53 0.104 0.074-0.134 [Yudin et al., 1998] Русские, г. Лысьва 0.084-0.116 [Рябов и др., 2002] 186 0. Москвичи (без указания 171 0.091 0.074-0.106 [Ryabov et al., 2004] национальности) Русские Ростовской обл. 0.112–0.160 Собственные данные 99 0. Рис. 7. Карта распределения частот аллеля CCR5del32 в популяциях Евразии и Северной Африки 3.3. Анализ возможных факторов формирования распределения частот аллеля CCR5del32 в популяциях Евразии Анализ корреляций частот аллеля CCR5del32 с переменными из «Атласа» не выявил значимых корреляций с характеристиками типа хозяйства. Выявлена корреляция с развитием технологий хранения продуктов, однако при поправке на множественное тестирование она становится незначимой. Данных по эндемичным инфекциям для европейских популяций в «Атласе» недостаточно для анализа (представлены преимущественно тропические инфекции).

В качестве возможных факторов повышения частоты аллеля CCR5del32 в литературе указываются процессы дрейфа либо отбора, предполжительно на устойчивость к инфекциям. В качестве фактора отбора могли послужить эпидемии прошлого либо постоянно циркулировавшие инфекции, особенно если они давали вклад в детскую смертность (см краткий обзор в [Hedrick, Varelli, 2006]. Установить, какие именно инфекции до настоящего времени не удалось – предположения основаны на моделях, но не экспериментальных исследованиях.

Однако исходя из опубликованных к настоящему времени данных можно сделать предположения о времени действия факторов отбора. Исследование останков индивидов из захоронений Бронзового Века (почти 3000 лет назад) на территории Германии и Италии показало, что частота CCR5del32 составляла в популяциях того времени 11.8%, что соответствует средней частоте в современных европейских популяциях. Следовательно, если частота аллеля возросла в результате отбора, отбор действовал уже 3000 лет назад.

Частота аллеля CCR5del32 установлена в популяциях, расселившихся в Европе в относительно недавний исторический период. В различных группах евреев-ашкеназов она варьирует от 25% у литовских евреев до 2-3% у евреев Венгрии, Чехословакии и Украины, составляя в среднем 11.7%. У евреев-сефардов, марроканских и йеменских евреев не превышает 2-5% [Maayan et al., 2000, Klitz et al., 2001, Lucotte, Smets, 2003], что соответствует частотам у народов, проживающих в тех же регионах, что и сефарды.

Отличия ашкеназов от сефардов и других групп евреев указывают, что частота CCR5del32 у ашкеназов возросла после того, как они отделились от сефардов [Maayan et al., 2000]. Для того, чтобы объяснить столь сильное различие по частоте аллеля между ашкеназами и сефардами притоком генов от европейских популяций, надо предположить, что такой приток составил 80%, что не соответствует оценкам по другим системам генетических маркеров [Hammer et al., 2000]. Следовательно, частота мутации у ашкеназов повысилась в результате отбора либо случайных изменений частот аллеля (этот фактор особенно сильно мог действовать в еврейских популяциях, так как они прошли через многократные периоды снижения и роста численности).

У венгерских цыган частота этого аллеля составляет 12.2% [Juhasz et al., 2012].

Цыгане, предки которых покинули Индию более 1000 лет назад, расселились в Европе в Средние века. Частота CCR5del32 в Индии не превышает 3-5%. Для цыган также следует предполжить повышение частот либо под действием отбора, либо в результате дрейфа.

При этом, как и в еврейских популяциях, эти процессы «настроили» частоту аллеля на «европейский уровень». При том, что эффекты дрейфа, особенно в небольших расселяющихся группах, необходимо учитывать, совокупность приведенных данных свидетельствует скорее в пользу отбора, который действовал на территории Европы как до 3000 тыс. лет назад, так и позже, в период расселения описанных выше групп.

3.4. Протективный эффект CCR5del32 в отношении ВИЧ:

исследование случая фокусной нозокомиальной ВИЧ-инфекции и мета-анализ Статистические оценки по данному разделу выполнены совместно с А.В.Рубановичем Для того, чтобы оценить возможный вклад межпопуляционных различий по частоте аллеля CCR5del32 в устойчивость к инфекциям, мы использовали данные по ВИЧ инфекции. Эпидемия СПИД, начавшаяся с единичных зарегистрированных случаев в г., в настоящее время представляет одну из важнейших проблем здравоохранения как в России, так и в мире [Bridge et al., 2010]. В России развитие эпидемического процесса характеризуется формированием нозокомиальных очагов инфекции (т.е. очагов, возникших вследствие заражения пациентов в больнице) в 1988-1989 гг. Вспышка началась с ВИЧ-инфицированного ребенка, госпитализированного в детскую больницу г.

Элисты, и в результате несоблюдения противоэпидемических мероприятий распространилась в больницах Калмыкии, Ростовской, Волгоградской областей и Ставропольского края. Всего из одного исходного источника (фокусная инфекция) было инфицировано более 260 детей и их матерей [Покровский и др., 1990;

Покровский, 1996], многие из которых к настоящему времени умерли (рис.8).

Рецептор CCR5 опосредует связывание ВИЧ с клеточной мембраной и проникновение определенных штаммов вируса в клетку [Restrepo et al., 2011]. У носителей CCR5del32 в гомозиготном состоянии функциональные рецепторы CCR отсутствуют, а при гетерозиготности по делеционному аллелю их количество снижено.

Индивиды, гомозиготные по CCR5del32, доля которых в европейских популяциях составляет 1%-2%, обладают высокой, но не абсолютной устойчивостью к инфицированию. Среди ВИЧ-инфицированных пациентов гомозиготные носители CCR5del32 встречаются очень редко - всего описано 12 таких случаев в мире из более 20 000 обследованных, и в большинстве из этих случаев вирус обладал тропизмом к рецептору CXCR4, но не к CCR5 [Huang et al., 1996;

Liu et al., 1996;

Samson et al., 1996;

Dean et al., 1996;

Marmor et al. 2001;

Oh et al., 2008]. У гетерозиготных носителей CCR5del32 с ВИЧ-инфекцией ниже вирусная нагрузка, медленнее падает количество CD4+ Т-клеток и медленнее развиваются симптомы СПИД [Dean et al., 1996;

Huang et al., 1996;

Hendel et al., 1998;

Misrahi et al., 1998;

Ioannidis et al., 2003;

Mulherin et al., 2003;

Oh et al., 2008, Barroga et al., 2000]. Частота гетерозиготных носителей CCR5del значительно повышена в группе индивидов, которые были инфицированы в 1980-х гг. и имели продолжительность жизни более 10 лет [Dean et al., 1996].

Русские 1 Калмыки 0, Выживаемость 0, 0, 0, 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 Год Рис. 8. Динамика выживаемости пациентов с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией русских (Ростов-на-Дону – 107, Элиста – 13 человек) и калмыков (Элиста – 57 человек). График построен на основе анонимных данных, предоставленных автору медучреждениями Ростова-на-Дону и Элисты.

Однако данные о протективном эффекте гетерозиготности в отношении инфицирования ВИЧ противоречивы. В ряде работ выявлена более низкая частота гетерозигот среди инфицированных пациентов по сравнению с неинфицированными, подвергавшимися риску инфицирования, или по сравнению с частотой в общей выборке из той же популяции, что может указывать на частичную резистентность индивидов с генотипом CCR5 wt/del32 к инфицированию ВИЧ [Samson et al., 1996;

Marmor et al. 2001]. В других исследованиях такой эффект обнаружен не был – различия в частотах гетерозиго CCR wt/del32 и/или аллеля del32 между группами ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных индивидов либо отсутствовали, либо были статистически незначимыми [Huang et al., 1996;

Казеннова и др., 1998;

Шадрина и др., 2000;

Adojaan et al., 2007]. В данной работе мы исследовали влияние гетерозиготного носительства аллеля на CCR5del выживаемость детей с фокусной нозокомиальной ВИЧ-инфекцией и риск инфицирования при инъекционном пути заражения, а также провели мета-анализ опубликованных данных для оценки возможного снижения риска инфицирования у гетерозиготных носителей аллеля CCR5del32.

3.5. Частота CCR5del32 у ВИЧ-инфицированных и в контрольных группах Для каждого индивида в выборке детей с нозокомиальной ВИЧ-инфекцией и для индивидов контрольных групп были установлены генотипы по гену CCR5 и выявлены носители аллеля CCR5del32 (табл. 8). Распределения генотипов во всех изученных группах значимо не отличались от равновесного по Харди-Вайнбергу.

Для популяции калмыков частота аллеля CCR5del32 установлена впервые и составила 0.021+0.012. Такая низкая частота аллеля в популяции калмыков соответствует его частоте в соседствующих с ними популяциях Кавказа (3-5%) и низкой частоте в популяциях Центральной Азии, родственных калмыкам по происхождению (например, 1.1% у монголов Китая [Du et al., 2000]). В выборке ВИЧ-инфицированных детей калмыков (27 чел.) носители этого аллеля выявлены не были (различия с частотой в контрольной группе незначимы: р=0.558 по точному тесту Фишера).

У русских, согласно опубликованным данным, в различных географических группах частота аллеля CCR5del32 варьирует от 0.104 до 0.157 (обзор дан в [Balanovsky et al., 2005]). Так как большинство инфицированных русских детей в изученной выборке находились в больницах Ростова-на-Дону, а для русских Ростовской области частота аллеля CCR5del32 не была известна, была сформирована контрольная группа из добровольцев - студентов медвуза Ростова-на-Дону, два поколения предков которых, согласно данным опроса, являлись русскими и родились в Ростовской области. Частота аллеля CCR5del32 составила в этой группе 0.136 +0.024, что находится в пределах диапазона вариабельности частот в различных географических группах русских. У ВИЧ инфицированных русских детей частота аллеля CCR5del32 оказалась несколько ниже (0.110+0.031), однако различия не достигают значимого уровня (OR=1.21, p=0.69).

Табл. 8. Распределение частот генотипов и аллелей по гену CCR5 у ВИЧ инфицированных детей и в контрольных выборках Число индивидов Частота аллелей и стат. Сравнение (частоты генотипов, %) ошибка (±SE) ВИЧ+ и Группа N контрольно wt/wt wt/del del/del wt del й группы ВИЧ, дети 27 27 0 0 1 калмыки OR = 2. Контроль, калмыки р=0. 0.979 + 0.021 + 70 67 (95.71) 3 (4.28) Элисты 0.012 0. 11 0.890 + 0.110 + ВИЧ, русские дети 50 39 (78.0) (22.0) 0.031 0.031 OR = 1. Контроль, русские р = 0. 25 0.864 + 0.136 + 99 73 (73.7) 1 (1.0) Ростовской обл. (25.3) 0.024 0. 3.6. Мета-анализ: снижает ли гетерозиготное носительство CCR5del32 риск инфицирования?

Для проведения мета-анализа из более 360 статей, выявляемых в PubMed по запросу «CCR5 AND deletion AND HIV» (сентябрь 2011), были отобраны статьи, в которых сравниваются частоты аллелей и генотипов в выборках ВИЧ-инфицированных индивидов и соответствующих контрольных выборок неинфицированных индивидов.

Публикации, содержащие исследования азиатских, африканских и латиноамериканских популяций, в которых аллель CCR5del32 встречается с частотой 1-3% или ниже, были исключены.

Из-за различий частот аллеля CCR5del32 в популяциях европейского происхождения (от 5-8% на юге Европы до 15-18% на севере) [Balanovsky et al., 2005] необходимо, чтобы индивиды контрольных групп строго соответствовали по этнической принадлежности (а в некоторых случаях и по подгруппам внутри этнической группы) индивидам группы инфицированных. Поэтому публикации, в которых этническая принадлежность исследуемых групп не указана или исследуемые выборки не были этнически гомогенными, также были исключены. В итоге для мета-анализа были отобраны исследования европеоидов – 25 групп, включая собственные данные, всего ВИЧ-инфицированных индивидов и 5410 индивидов в контрольных группах.

Частота гомозигот по делеции составила 4 из 5967 для ВИЧ-инфицированных против 63 из 5410 в контроле. Такое соотношение частот соответствует OR=17.6 при р=4.410-16. В данном случае оценка относительного риска приблизительно равна OR, то есть вероятность инфицирования гомозигот по делеции в 17.6 раз меньше, чем для носителей остальных генотипов. Близкие оценки протективного эффекта гомозиготности по делеции получены в отдельных исследованиях для белых американцев при сравнении групп серонегативных индивидов, подвергавшихся риску инфицирования, с серопозитивными и популяционным контролем [Zimmerman et al., 1997;

Liu et al., 2004] и других исследованиях [Dean et al., 1996;

Samson et al., 1996]. Поэтому гомозиготы CCR5del32/ CCR5del32 были исключены из дальнейшего анализа, и для оценки риска инфицирования рассматривали соотношение гетерозиготных носителей аллеля CCR5del32 и индивидов, у которых данный аллель отсутствовал, т.е. соотношение генотипов wt/ CCR5del32 и wt/wt в группах ВИЧ инфицированных и популяционном контроле.

Сравнение частот генотипов показало, что только в 4 из в 25 исследований, вошедших в мета-анализ, частота гетерозигот wt/ CCR5del32 у инфицированных превосходила таковую у здоровых лиц. При предположении о случайности эффекта вероятность события «из 25 работ в не более чем в 4 частота гетерозигот у больных выше, чем у здоровых» равна 4.710-7 (аналогично вероятности выпадения не более 4 «орлов» в 25 бросаниях монеты).

Для каждой выборки было вычислено отношение шансов (OR) и проведено их усреднение с учетом численности выборок и степени однородности эффектов. Результаты представлены в графической форме (рис. 9).

При проведении мета-анализа принято рассматривать возможность искажения представленности данных в публикациях (publication bias). Это связано с тем, что авторы работ и редакции журналов охотнее публикуют положительные результаты, чем отрицательные или "нулевые". Кроме того, слишком часто публикуются работы с большими эффектами, полученные для малых выборок. Все это может привести к завышению оценки усредненного значения эффекта при мета-анализе (рис. 10А).

Стандартный метод проверки симметричности представленных данных состоит в построении зависимости величины эффекта (OR) от объема выборки (funnel-plot "график-воронка"). Сильная асимметрия этого графика может указывать на избирательную представленность данных в публикациях. В нашем случае (рис. 10Б) асимметрия незначима: ранговая корреляция Кендалла между OR и объемом выборки равна 0.21 при р=0.187;

асимметрия по регрессионному тесту [Egger et al., 1997] недостоверна (р=0.148).

Samson et al., Morawetz et al., Zimmerman et al., Eugen-Olsen et al., Balotta et al., Stewart et al., Pastinen et al., Poljak et al., Alvarez et al., Казеннова и др., Шадрина и др, Ruiz et al., Barber et al., Barabs et al., Рис. 9. Оценки отношений шансов Рябов и др., (OR) и соответствующие 95%-ые Phillpot et al., доверительные интервалы для Bogner et al., выборок европеоидов.

Liu et al., Wasik et al., Вертикальная пунктирная линия соответствует OR=1 (отсутствие Trecarichi et al., эффектов). Точки справа от этой Adojaan et al., прямой указывают на протективный Oh et al., эффект генотипа CCR5 wt/del32.

Takcov et al., Размеры маркеров-квадратиков Parczewski et al., условно пропорциональны объемам Наст. работа, русские выборок. Нижний маркер-ромб MH-среднее соответствует усредненной оценке OR по Мантелю-Хензелю (МН 0 1 2 3 4 OR среднее).

400 Объем выборки Объем выборки 0 0.5 1 1.5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 OR OR А Б Рис. 10. Зависимость величины эффекта (OR) от состава выборок, вошедших в мета анализ (funnel-plot - "график-воронка"). Сильная асимметрия этого графика может указывать на избирательную представленность данных в публикациях (publication bias).

А - Гипотетическое распределение исследований по размеру изученных выборок и силе эффекта. При исключении менее охотно публикуемых результатов исследований малых выборок со слабыми эффектами (точки в пунктирном овале) значение OR оказывается завышенным (красная стрелка) относительно "реального" (черная стрелка). Б - распределение исследований по размеру выборок и силе эффекта для публикаций, включенных в мета-анализ в данной работе (асимметрия незначима).

Таким образом при мета-анализе, включающем и собственные экспериментальные данные, выявлен статистически значимый, хотя и слабый протективный эффект гетерозиготного носительства аллеля CCR5del32 в отношении инфицирования ВИЧ:

OR=1.22 при p=0.0002. Достаточно низкое значение OR объясняет, почему в большинстве статей не обнаружены значимые различия частоты гетерозигот по данному аллелю (и частот аллеля) между ВИЧ-инфицированными и контрольными группами. Вычисления показывают, что при частоте делеционного аллеля 10% и OR=1.22 значимый эффект (р=0.05 при мощности 80%) может быть обнаружен лишь при общем объеме выборки 4500 (2250 больных и 2250 здоровых).

Полученная оценка OR=1.22 не означает, что риск инфицирования для носителей гомозиготного генотипа wt/wt на 22% выше, чем для носителей гена CCR5del32. По определению OR является отношением шансов, но не рисков инфицирования. Отношение рисков (RR), которое определяется как отношение заболеваемостей при различных генотипах, невозможно непосредственно оценить в ассоциативных исследованиях типа «case-control». Можно лишь предложить различные косвенные оценки RR на основе значений OR и популяционных частот аллелей, либо данных по заболеваемости [Viera.

2008]. Кроме того, всегда выполняется неравенство: ORRR. По результатам настоящего мета-анализа соответствующие оценки равны: SE=0.851 и P(wt/wt)=0.835, откуда RR=0.13.

Таким образом, для гомозигот wt/wt вероятность инфицирования как минимум на 13% выше, чем для носителей аллеля CCR5del32.

Наша оценка основана на сравнении соотношения частот генотипов wt/ CCR5del32 и wt/wt у ВИЧ-инфицированных и в популяционном контроле. При этом очевидно, что ВИЧ-инфицированные контактировали с вирусом и были инфицированы, а в популяционном контроле индивиды с вирусом не контактировали (доля контактировавших и/или ВИЧ-инфицированных предполагается пренебрежимо малой в исследованных популяциях европейского происхождения). Более точно оценить протективный эффект гетерозиготности можно при использовании контрольной группы из индивидов, контактировавших с вирусом, но оставшихся ВИЧ-негативными. Однако в существующих группах высокого риска (больные гемофилией;

половые партнеры ВИЧ инфицированных;

потребители инъекционных наркотиков;

мужчины, практикующие незащищенные рецептивные анальные половые контакты с мужчинами (MSM);

лица, занимающиеся проституцией) доля индивидов, контактировавших с вирусом, сильно различается и не всегда может быть установлена. При проведении мета-анализа результатов таких исследований можно использовать модель со случайными эффектами.

Однако из-за гетерогенности выборок оценки OR в различных исследованиях в значительной мере отражают не собственно протективный эффект аллеля в группе контактировавших с вирусом, а вероятность контакта с вирусом в различных группах риска.

Этот феномен может быть проиллюстрирован при сравнении частоты гомозигот по делеционному аллелю у неинфицированных пациентов в двух группах риска – больных гемофилией [Salkowitz et al., 2001] и потребителей внутривенных наркотиков [Рябов и др., В группе потребителей внутривенных наркотиков частота гомозигот 2002].

CCR5del32/del32 составила 5.5% (4 из 53 человек), а среди неинфицированных пациентов с гемофилией - 16.3% (7 из 43 человек), при том, что популяционная частота таких гомозигот в европеоидных популяциях не превышает 1-2%. Различия в частотах гомозиготных носителей делеции в двух группах риска статистически значимы (р = 0.038, двусторонний тест Фишера). Более высокая частота гомозигот CCR5del32/del32 среди больных гемофилией объясняется более высоким риском заражения - у пациентов, получавших интенсивное лечение препаратами крови в 1978 – 1985 годах, он составлял 94% [Salkowitz et al., 2001], и, соответственно, протективный эффект проявился более ярко. Так как почти 100% больных, получавших препараты крови, контактировали с вирусом, можно полагать, что более высокая частота гомозигот по делеционному аллелю, т.е. более выраженный протективный эффект, не может быть достигнут из-за генетической гетерогенности признака устойчивости к заражению макрофаготропными штаммами ВИЧ [58], подобно тому, как в природных условиях в одной и той же популяции происходит отбор протективных аллелей различных генов, обеспечивающих устойчивость к инфекции (например, к малярии).

На основе мета-анализа опубликованных данных нами впервые оценено влияние гетерозиготного носительства делеционного аллеля CCR5del32 на риск ВИЧ инфицирования в популяциях европейского происхождения (без учета пути заражения, серотипа вируса и различий в проведении антиретровирусной терапии). Выявленный нами протективный эффект невелик (OR = 1.22), но статистически значим, и соответствует, согласно расчетам, не менее чем 13% снижению риска инфицирования у носителей генотипа CCR5wt/del32. Небольшая величина OR объясняет, почему в большинстве статей обнаруживаемые различия в частотах генотипов и/или аллеля CCR5del32 между группами ВИЧ-инфицированных и популяционным контролем статистически незначимы.

Демонстрация достоверности данного феномена требует исследования выборок тем большего размера, чем ниже частота встречаемости аллеля в популяции. В частности, в популяциях Китая, где частота встречаемости аллеля CCR5del32 ниже, чем у европейцев, мета-анализ (14 исследований, 1607 инфицированных и 1632 индивида в контрольных группах) не обнаружил значимого протективного эффекта гетерозиготного носительства wt/del: OR = 1.156 (95%CI = 0.808–1.654) [He et al., 2011].

Наиболее высока (15–18%) частота аллеля групп Северо-Запада Европы (финны, эстонцы, мордва, татары и др.), тогда как в большинстве популяций Африки и Азии частота аллеля не превышает 2% (см выше). Могут ли различия в частоте протективного аллеля CCR5del32 играть существенную роль в защите от ВИЧ-инфекции на популяционном уровне или объяснять различия в смертности ВИЧ-инфицированных?

Теоретически популяционные эффекты, обусловленные присутствием делеционного аллеля, можно оценить следующим образом. Пусть q – частота делеционного аллеля и Sww, Swd, Sdd – выживаемость инфицированных носителей генотипов wt/wt, wt/CCR5del32, CCR5del32/CCR5del32 соответственно. Тогда средняя популяционная выживаемость Spop превышает выживаемость носителей генотипа wt/wt на величину S = S pop S ww = (1 q) 2 S ww + 2q(1 q) S wd + q 2 S dd S ww 2( S wd S ww )q.

В последнем равенстве мы пренебрегли членами порядка q2. Таким образом, протективный эффект гетерозиготного носительства аллеля CCR5del32 (40% снижение смертности инфицированных) при частоте данного аллеля 10% дает 8% снижение смертности в целом для ВИЧ-инфицированных по сравнению с группой, в которой носители аллеля отсутствуют. Аналогично рассчитывается снижение риска инфицирования за счет присутствия в популяции аллеля CCR5del32. Если вероятность инфицирования гетерозигот понижена на 13%, то в популяции в целом частота инфицирования снижена на 3.3%. При 15% частоте аллеля снижение инфицируемости составило бы 5.6%, а смертности ВИЧ-инфицированных – 12%.

Таким образом, на популяционном уровне защита от инфицирования ВИЧ и снижение смертности ВИЧ-инфицированных даже в группах с высокой частотой CCR5del32 (15%) невелика. Помимо ССR5del32 имеются другие гены, которые влияют на восприимчивость к ВИЧ и ход развития ВИЧ-инфекции [Piacentini et a., 2009] и могут вносить вклад в межпопуляционные различия. Однако возможный вклад этих генов в межпопуляционные различия в развитии ВИЧ-инфекции требует дальнейших исследований, в которых, как надеется автор, выборки с нозокомиальными инфекциями более не будут доступны.

4. Гены, контролирующие метаболизм алкоголя:

Алкоголь окисляется в организме человека в два этапа. До 80-90% экзогенного этанола окисляется под действием печеночных ферментов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы, кодируемых генами ADH1B и ALDH2. Вторым по значению (около 9%) является окисление микросомальными системами. Каталазное окисление дает вклад около 1% (см. обзоры [Halej, Berndt, 1987;

Лужников, 1994]).

4.1. Определение частот аллелей и генотипов ALDH2*Glu504Lys (rs671) в исследуемых популяциях К началу нашего исследования были известны частоты аллелей ALDH2 в популяциях Европы и Восточной Азии. Однако для популяций Центральной Азии данные практически отсутствовали, популяции Ближнего Востока были представлены немногими группами.

Для населения России было исследовано несколько популяций (русские Вологды, адыгейцы, чуваши, ханты, коми, буряты, алтайцы, якуты, чукчи, сибирские эскимосы) общей численностью 690 человек. При этом при достаточно большом размере одних выборок (якуты – 270 человек), размер выборок, представляющих южносибирские популяции, был невелик (алтайцы – 17 человек, буряты – 30 чел) [Курилович и др., 1994;

Thomasson et al. 1992;

Oota et al. 2004;

Novoradovsky et al. 1995]. Из 690 человек лишь один (в выборке бурят) оказался гетерозиготным носителем аллеля ALDH2*504Lys [Thomasson et al. 1992]. В связи с этим оставались неясными границы распространения аллеля ALDH2*504Lys. Поэтому были выбраны доступные для исследования популяции России, Центральной Азии и Ближнего Востока, которые позволили бы заполнить белые пятна на геногеографической карте.

Нами установлены генотипы для 699 человек из 14 популяций, представляющих этнических групп. Частоты аллелей и генотипов представлены в табл. 9. Лишь в пяти из исследованных групп выявлены носители аллеля ALDH2*504Lys, остальные группы оказались мономорфны - в них все индивиды имели генотип Glu/Glu по полиморфизму ALDH2*Glu504Lys. В популяциях европейской части России аллель не выявлен, его частота, согласно расчетам для размера исследованных выборок, не превышает 2%. Это соответствует опубликованным данным для европейских популяций, обобщенным в нашей статье в соавторстве с группой проф. К. Кидда [Li et al., 2009]. Общая численность изученных выборок, представляющих европейские популяции (ирландцы, англичане, датчане, финны, шведы, немцы, саамы Норвегии и Швеции, венгры, испанцы), для которых доступны опубликованные данные, составила более 1700 человек. Из них только у венгров аллель представлен с частотой 1%, тогда как в других популяциях аллель не выявлен. Опубликованные данные для популяций европейской части России (русские Архангельской обл. и Вологды, коми-зыряне и чуваши) показывают, что аллель отсутствует в этих популяциях, за исключением 1 индивида в выборке русских Архангельской обл. [Li et al., 2007].

4.2. Анализ географического распределения частот аллеля ALDH2*504Lys в популяциях мира Для анализа распределения частот аллеля ALDH2*504Lys в популяциях мира были использованы собственные и собраны литературные данные для 80691 индивида из популяций. Популяции Африки и Америки были исключены, так как данный аллель в них практически отсутствует. Для построения карты были использованы собственные и опубликованные данные преимущественно для азиатских популяций, всего для индивида из 190 популяций (рис. 11А). Как видно из полученного распределения, частота аллеля ALDH2*504Lys достигает максимума в населении южных провинций Китая (китайцы хакка – 40.9%) и в центральной Японии, тогда как в популяциях северных и западных провинций Китая частота аллеля составляет 9-15%%. В популяциях Кореи частота аллеля составляет 15%-26%, в Вьетнаме, Лаосе и Камбодже не превышает 14 17%%. В Австралии и Океании частота аллеля не превышает нескольких процентов. В направлениях на север и на запад от зоны максимума частота аллеля снижается, достигая 1%-3% в популяциях Центральной Азии, Южной Сибири и Дальнего Востока. На Ближнем Востоке аллель практически отсутствует. Полученные нами данные позволяют установить северную и западную границы ареала распространения ALDH2*504Lys.

Выявленная картина географического распределения аллеля ALDH2*504Lys может объяснять локальным действием отбора в популяциях Восточной Азии в сочетании с более поздними миграциями, приведшими к распространению аллеля из регионов с его высокой частотой. Альтернативное объяснение (повышение частоты за счет генетического Табл. 9. Частоты аллелей ALDH2*504Lys и ADH1B*48His в популяциях России и сопредельных стран Популяция ALDH2*504Lys ADH1B*48His Частота аллеля Частота аллеля N N Русские 118 0.030 (0.019 -0.041) (Кострома) Русские (Курск) 86 0.076 (0.056 -0.096) Русские (Ростов- 48 0 (0-0.020) 96 0.042 (0.028 -0.056) ская обл.) Русские (Москва) 104 0.019 (0.010 -0.028) Русские (Чукотка) 29 0.069 (0.036 -0. Украинцы 109 0.083 (0.064 -0.102) Белорусы 126 0.028 (0.018 -0.038) Саамы Кольские 62 0.040 (0.022 -0.058) Коми-зыряне 49 0.051 (0.029 -0.073) Марийцы 62 0 (0-0.016) 98 0.112 (0.089 -0.135) Удмурты 84 0 (0-0.012) 68 0.125 (0.097- 0.153) (Малопург. р-н) Удмурты 94 0.117 (0.094 -0.150) (Игринский р-н) Татары казанские 21 0.119 (0.059 -0.169) Калмыки (Элиста) 59 0.263 (0.222 -0.304) Иранцы 41 0 (0-0.024) 41 0.244 (0.197 -0.291) Туркмены 65 0 (0-0.015) 54 0.204 (0.165 -0.243) Таджики 16 0.031 (0-0.062) 16 0.344 (0.260 -0.428) Горцы Памира 34 0 (0-0.029) 30 0.217 (0.164 -0.270) Казахи 34 0.014 (0-0.028) 35 0.200 (0.152 -0.248) Уйгуры 30 0.017 (0-0.034) 29 0.190 (0.138 -0.242) Буряты (Улан Удэ) 70 0 (0-0.014) 61 0.213 (0.176 -0.250) Буряты (Курумкан) 67 0 (0-0.015) 61 0.197 (0.161 -0.233) Буряты (Агинские) 69 0.014 (0.004- 65 0.254 (0.216 -0.292) 0.024) Чукчи 45 0.022 (0.007 -0.037) Нивхи 31 0.177 (0.129 -0.225) Удэгейцы 67 0.037 (0.021-0.053) 58 0.267 (0.226 -0.308) Нанайцы 12 0 (0-0.083) 13 0.269 (0.182 -0.356) Всего: 699 А Б Рис. 11. Географическое распределение частот аллелей генов метаболизма алкоголя.

А - аллель ALDH2*504Lys в Евразии (на основе данных для 190 популяций). Отмечены границы областей с частотой аллеля 12% и 24%. Б - аллель ADH1B*48His (на основе данных для популяций) Карты построены с помощью программы Surfer 8.00 (Golden Software).

дрейфа) маловероятно, так как этот район во все периоды истории человечества был одним из самых плотно заселённых.Возникновение аллеля в Южном Китае подтверждается результатами анализа гаплотипов локуса ALDH2 [Luo et al., 2009]. Так как опубликованы данные, указывающие на возможное повышение частот аллеля ALDH2*504Lys в популяциях Юго-Восточной Азии под действием отбора [Oota et al., 2004], установленная картина географического распределения частот аллеля ALDH2*504Lys может послужить основой исследования факторов отбора, действовавших в прошлом или действующих в настоящее время.

4.3. Определение частот аллелей и генотипов гена альдегиддегидрогеназы ADH1B*Arg48His (rs1229984 ) в исследуемых популяциях и ассоциация аллелей с характером потребления алкоголя Начиная с популяционного исследования Goedde et al. [1992] к 2005 г. были опубликованы данные о частотах аллелей ADH1B*Arg48His для 150 популяций мира.

При этом, также как и для локуса ALDH2, большинство данных было получено для популяций Европы и Юго-Восточной Азии, с небольшим количеством популяций Ближнего Востока (друзы, самаритяне, разные группы евреев) [Osier et al., 2002]. В европейских популяциях частота аллеля ADH1B*48His не превышала 8%, в населении Юго-Восточной Азии достигала 70%, а на Ближнем Востоке варьировала от 24% до 42% у друзов и разных групп евреев ([Neumark et al.,1998;

Osier et al., 2002]. Более высокие частоты (46%-68%) были определены для этнических групп Ирана (108 турков северо западного Ирана, 107 туркменов северного Ирана и 106 персов-зороастрийцев из г.Тегерана) [Sepehr et al., 2004] и самаритян Израиля (68% [Osier et al., 2002]. Для турков Турции частота аллеля составила 12.5% [Goedde et al., 1992]. Таким образом, для популяций Ближнего Востока частоты аллеля ADH1B*48His варьировали в значительном диапазоне – от 12.5% до 68%.

Для населения России были установлены частоты аллелей в популяциях алтайцев, бурят, якутов, чукчей, сибирских эскимосов и в нескольких русских популяциях. При этом для русских были получены противоречивые данные о частота аллеля ADH1B*48His:

41% для русских Москвы (выборка 52 новорожденных москвичей [Ogurtsov et al., 2001]), 19.7% для русских Новосибирска (выборка 299 чел. [Belkovetz et al., 2001]), 6% для русских Вологды (48 человек [Osier et al., 2002]) и 3.6%-7.5% в трех выборках общей численностью 339 человек русских Сибири [Марусин и др., 2004]. Повышенная частота аллелей у русских [Ogurtsov et al., 2001] была многократно процитирована как в научных публикациях (например, [Brennan et al., 2004, Li et al., 2007]), так и в СМИ, причем в части публикаций эти данные интерпретировались как генетическая особенность русских, связанная с их предрасположенностью к потреблению больших доз алкоголя [Mainville, 2004], что противоречит данным других авторов о снижении количества потребляемого алкоголя у носителей этого аллеля (обсуждение приведено в обзоре литературы).

Для уточнения частот аллеля ADH1B*48His у русских и в популяциях Ближнего Востока, а также для уточнения распределения частот аллеля на геногеографической карте Евразии, нами было проведено генотипирование индивидов из 26 выборок общей численностью 1617 человек, представляющих 20 этнических групп России и сопредельных стран (табл. 9). Частоты генотипов во всех изученных выборках соответствуют равновесному распределению Харди-Вайнберга, за исключением маленькой (13 человек) выборки нанайцев.

Проведенный нами анализ собственных и опубликованных данных показывает, что частота аллеля ADH1B*48His во всех исследованных группах русских, кроме упомянутых выше двух работ с предполагаемым завышением частот, составляет от 1.9% до 7.6% (в среднем 4.9%) (табл. 10), что не отличается от частот этого аллеля в европейских популяциях (0-8%).

Для русских мужчин показано, что носительство аллеля ADH1B*48His обладает протективным действием в отношении запоев. В группе 642 русских мужчин с охарактеризованным (по данным опроса) потреблением алкоголя выявлено 68 (10.6%) Табл. 10. Частоты аллеля ADH1B*48His у русских различных регионов Исследованная группа Частота ADH1B*48His, % Лит.

N Русские Архангельской обл. 30 5.0 Han et al., Русские Вологды 47 6.0 Osier et al., Русские Костромы Собственные данные 118 3. Русские Курска Собственные данные 86 7. Русские Ростовской обл. Собственные данные 96 4. Русские Москвы Собственные данные 104 1. Русские Москвы 797 5.9 Hashibe et al., Русские Башкортостана 99 2.5 Borinskaya et al., Русские Томской обл. 487 6.0 Borinskaya et al., Русские Чукотки Собственные данные 29 6. 1893 4. ВСЕГО:

41.3а Русские Москвы 52 Ogurtsov et al., а Русские Новосибирска 299 19.7 Belkovets et al., а - предполагаемое завышение частот аллеля, выборки исключены из дальнейшего анализа Табл. 11. Частота аллеля ADH1B*48His в популяциях Ближнего Востока и Африки Частота аллеля N Популяция Лит.

ADH1B*48His, % Турки (Турция) 44 12.5 (9.0-16.0) Goedde et al. Турки (Турция) Kayaalt Z, Solemezolu, 8.1 (6.8-9.4) Туркмены (Туркменистан) Собственные данные 54 20.4 (16.5-24.3) Туркмены (Иран) 253 21.0 (19.2-22.8) Akbari et al., Иранцы (Иран) Собственные данные 41 24.4 (19.7-29.1 ) Арабы Кувейта 16 9.4 (4.2-14.6 ) Li, Kidd, Арабы Палестины Li, Kidd, 15.7 (12.6 -18.8 ) Арабы Палестины Собственные данные 9 16.7 (3.6-41.4) Арабы Сирии Собственные данные 23 13.0 (4.9-26.3) Арабы Ливана Собственные данные 19 15.8 (6.0-31.3) Арабы Иордании Собственные данные 21 31.0 (17.6-47.1) Арабы Ирака Собственные данные 8 25.0 (7.3-52.4) Арабы Йемена и Омана Собственные данные 5 10.0 (0.05-19.5) Арабы Египета Собственные данные 6 16.7 (2.1-48.4) Арабы Судана Собственные данные 3 16.7 (0.05-31.9) Алжирцы и Тунисцы Собственные данные 4 12.5 (0.09-34.1) Арабы Марокко Собственные данные 7 7.1 (0.03-13.9) Арабы Марокко 94 8.0 (6.0-10.0 ) Osier et al., Друзы (Израиль) 74 27.0 (23.4-30.6 ) Osier et al., Самаритяне (Израиль) Osier et al., 34 68.0 (62.3-73.7) Евреи ашкеназы (Израиль) Li, Kidd, 27.8 (24.3-31.3 ) Евреи ашкеназы (Израиль) Hasin et al., 20.0 (14.1-25.9) Евреи сефарды (Израиль) Hasin et al., 41.0 (34.0-48.0) Йеменские евреи(Израиль) 38 42.1 (36.4-37.8) Osier et al., Эфиопские евреи (Израиль) 30 40.8 (34.5-47.1) Osier et al., а Турки Ирана 108 46.0 Sepehr et al., 51.0 а Туркмены Ирана 107 Sepehr et al., а Персы-зороастрийцы 106 68.0 Sepehr et al., а - предполагаемое завышение частот аллеля, выборки исключены из дальнейшего анализа носителей генотипа Arg/His. Ни один из них не имел запоев в год, предшествующий обследованию. Среди 574 носителей генотипа Arg/Arg доля мужчин, имевших запои, составила 8.4% (48 человек). Различия в отношении запоев между носителями разных генотипов статистически значимы по точному критерию Фишера, OR=12.62, 95% C.I. 1.57 -, P=0.006).

Нами установлена частота аллеля ADH1B*48His у иранцев (24.4%) значительно ниже частоты 46%-68%, приведенной в статье [Sepehr et al., 2004], но близки к недавно опубликованным данным о частоте этого аллеля у туркмен Ирана (20.4%) [Akbari et al., 2009]. Так как ни в одной из ближневосточных популяции частота аллеля ADH1B*48His не превышает 45% (табл. 11), а в работе [Sepehr et al., 2004] сообщается об отклонении от распределения Харди-Вайнберга, можно предполагать, что частоты в [Sepehr et al., 2004] завышены в результате ошибки генотипирования.

4.4. Анализ географического распределения частот аллеля ADH1B*48His в популяциях мира Для детального исследования географического распределения частот аллеля ADH1B*48His мы проанализировали опубликованные данные. При этом в проанализированных нами публикациях некорректные частоты аллелей приведены в статьях: ошибки генотипирования были выявлены в трех обсуждавшихся выше статьях [Ogurtsov et al., 2001;

Belkovetz et al., 2001;

Sepehr et al., 2004] и в статье [Ma et al., 2005] перепутаны обозначения аллелей. Однако в крупнейшей базе данных ALDFRED частоты алеллей для этих групп остались неисправленными. Исключив из анализа популяции с ошибочными и сомнительными данными, мы использовали данные для 172 популяций Евразии и Африки с доступными для определения географическими координатами для построения карты распределения частот аллелей (рис. 11Б). Популяции, представляющие коренное население Америки, не были включены в анализ, так как аллель ADH1B*48His практически отсутствует.

Так как предполагается, что аллель ADH1B*Arg48His был привнесен в российские популяции с миграциями из ближневосточных или юго-восточных популяций, были проведена оценка возможной внутрипопуляционной дифференциации между подгруппами носителей аллеля 48His и индивидов с генотипом 48Arg/48Arg. Такие различия могли бы указать на источниковые популяции для аллеля ADH1B*48His в изученных группах. Для определения внутрипопуляционной дифференциации использовали данные о генотипах по нейтральным STR-маркерам (15 STR-маркеров коммерческого набора PowerPlex16 фирмы Promega) для тех же индивидов, для которых были установлены генотипы по ADH1B*Arg48His. Показано, что межпопуляционные различия между русскими, украинцами, белорусами и коми по STR-локусам незначимы, а в ряде случаев внутрипопуляционные различия превышали межпопуляционные С учетом относительно невысокой частоты аллеля ADH1B*48His эти выборки были объединены.

Были подсчитаны частоты каждого аллеля каждого STR-локуса в подгруппах носителей аллеля His (генотипы Arg/His и His/His) и носителей генотипа Arg/Arg. Из сравнения были исключены редкие аллели. Из 108 сравнений было выявлено 6 случаев с вероятностью случайности различий p0.05. Однако с учетом поправки Бонферрони (уровень р0.0005) эти различия оказались незначимы. Таким образом, внутрипопуляционная дифференциация носителей аллеля ADH1B*48His не выявлена.

4.8. Сопоставление географического распределения частот аллелей ADH1B*48His и ALDH2*504Lys и возможные факторы отбора В ряде работ показано, что в популяциях Юго-Восточной Азии оба аллеля ADH1B*48His и ALDH2*504Lys - находятся под действием отбора [Oota et al., 2004, 2007]. Предположения о том, что частоты этих аллелей в популяциях Юго-Восточной Азии возросли под действием отбора, были выдвинуты вскоре после того, как было установлено, что различия между «типичными» ADH1B*48Arg и ALDH2*504Glu) и «атипичными» (ADH1B*48His и ALDH2*504Lys) вариантами обусловлены единичными аминокислотными заменами, и что «атипичные» варианты являются эволюционно более поздними, чем распространенные у европеоидов «типичные» изоформы ферментов.

Доводом в пользу отбора было то, что повышена частота производных аллелей, расположенных на разных хромосомах генов, которые контролируют одно звено метаболизма, и оба атипичных варианта ферментов повышают концентрацию ацетальдегида [Ikuta et al., 1986]. В качестве фактора отбора предполагались особенности диеты, в частности, потребление алкоголь-содержащих напитков и пищи. При этом подразумевалось, что адаптивную ценность этим аллелям обеспечивало именно их протективный эффект в отношении развития алкоголизма [Ikuta et al., 1986]. Согласно недавнему исследованию, частота аллеля ADH1B*48His максимальна (98.5%) в провинции Чжэцзян на юго-востоке Китая, в районе, где обнаружены самые ранние археологические свидетельства одомашнивания риса [Peng et al., 2010]. Однако с нашей точки зрения совпадение максимальных частот аллелей с регионами распространения рисоводства не означает, что именно употребление алкоголь-содержащих напитков на основе риса было тем фактором, который вызывал повышение частот атипичных аллелей. Одомашнивание риса могло сказатьcя на эпидемиологической обстановке. В Юго-Восточной Азии, как и в некоторых других регионах, рис выращивается на заливных полях. Эти поля представляют очаги размножения москитов, улиток и других переносчиков возбудителей тропических инфекций [Ohmae et al., 2003;

Shenoi et al., 2005;

Athari et al., 2006;

Yasuoka, Levins, 2007]. Можно предполагать, что поскольку аллель ADH1B*48His распространён, хотя и с меньшей частотой, в популяциях Ближнего Востока, где заливное рисоводство отсутствует, факторы отбора в них могут быть сходными с таковыми в популяциях Юго Восточной Азии. Эти же факторы могут действовать и в Африке, где распространен другой аллель со сходным фенотипическим проявлением, ADH1B*370Cys [Osier et al., 2002]. Адаптивная ценность алллей может быть связана не с их влиянием на метаболизм экзогенного алкоголя, а с метаболизм тех эндогенных субстратов, которые могут быть существенны для развития паразитов. Гипотеза о том, что фактором отбора аллелей ADH1B*48His и ALDH2*504Lys могла быть какая-либо тропическая инфекция (по типу малярии и серповидноклеточной анемии), была выдвинута Дж. Лонгом. [Long, 2001].

Сходное предположение выдвинуто группой К.Кидда [Oota et al., 2004].

Табл. 12. Коэффициенты корреляции частот аллеля ADH1B*48His с распространенностью факторов среды (двусторонний тест Пирсона) Идентификацио Фактор среды нный номер R p переменной в Атласе Земледелие v.3 0,13 0, Скотоводство v.5 -0,69 0, Лейшманиаз v.1253 -0,52 0, Трипаносомоз v.1254 -0,35 0, Малярия v.1255 0,41 0, Шистосоматоз v.1256 0,52 0, Филяриоз v.1257 0,82 0, Спирохетозы v.1258 0,18 0, Проказа v.1259 0,48 0, Если какой-либо из перечисленных факторов среды влияет на частоту аллеля, то можно ожидать, что в популяциях, в среде обитания которых фактор присутствует, частоты аллеля будут в среднем выше, чем в тех, в которых фактор отсутствует. Чтобы проверить эту гипотезу, мы использовали описанный в предыдущих разделах подход и провели анализ корреляций частот аллеля ADH1B*48His с наличием эндемичных инфекций, скотоводства (одомашнивание скота послужило распространению инфекций) и земледелия. Для 14 изученных групп в «Атласе» имелись соответствия. Полученные коэффициенты корреляции приведены в табл. 12. Для двух переменных (скотоводство и филяриоз) получены значимые корреляции, но лишь для филяриоза корреляция остается значимой после поправки на множественное тестирование. В тех популяциях, для которых филяриозы эндемичны, частота аллеля ADH1B*48His составляет от 20% до 80%. В тех популяциях, где эта инфекция не представлена, частота аллеля не превышает 30% (рис.

12).

Филяриатозы Micronesians Vietnamese Nasioi Khmer Falasha Japanese Эндемичны Atayal Malaysians Chinese Korean Yakut Finn Russians Adygei Отсутствуют Udmurts Mongol Danes Irish Turks 0 20 40 60 80 100% Частота аллеля ADH1B*48His Рис. 12. Частоты аллеля ADH1B*48His в популяциях в зависимости от наличия филяриозов в регионе проживания Полученные результаты позволяют выдвинуть гипотезу о том, что аллель ADH1B*48His может быть протективным в отношении развития филярийной инфекции у человека. Для того, чтобы проверить, что именно с аллель ADH1B*48His обеспечивает корреляцию с наличием филяриозов в среде проживания, мы определили корреляции частот аллелей, сцепленных с данным SNP (рис. 13).

~45 kb 0.9 kb 102.2 kb или 90. ADH7 ADH1c ADH1b Sty – Ile349Val Arg47His Rsa – R Filaria rho 0.26 0.44 0.82 0. p p 0.15 0.03 0.001 0. Malaria rho 0.12 0.40 0.31 0. R p 0.3 0.07 0.2 0. p Рис. 13. Коэффициенты корреляции частот аллелей локуса ADH с наличием филяриозов в регионе проживания. Для сравнения приведены аналогичные коэффициенты для малярии. Источник данных для частот аллелей – база ALFRED.

Соответствующие коэффициенты корреляции убывают по обе стороны от ADH1B* Arg48His. Это позволяет заключить, что если отбор на устойчивость к филяриозам действовал на локус ADH, то именно функциональный полиморфизм ADH1B* Arg48His был его мишенью. Корреляция выявлена нами при исследовании немногих популяций (всего 14 – 7 из эндемичных зон, и 7 из зон, свободных от данной инфекции). Увеличение количества популяций за счет добавления опубликованных данных по европейским популяциям (все из которых свободны от этой инфекции) или восточноазиатским (для большинства из которых инфекция была эндемична в недавнем прошлом) принципиально картину не изменит. Интерес представляет добавление данных по популяциям "промежуточной" зоны. Однако в любом случае наличие корреляции является лишь более или менее веским основанием для гипотезы. Предложенная гипотеза требует экспериментальной проверки. Ее подтверждение или опровержение может быть получено при сравнении частот аллеля ADH1B*48His в группах больных филяриозами и индивидов, проживающих в зонах распространения инфекции, но остающихся неинфицированными на протяжении длительного времени. Возможна проверка предложенной гипотезы на животных моделях филяриозов (например, на крысах) с применением ингибиторов АльДГ (например, дисульфурама), так как блокирование работы АльДГ приведет к тому же фенотипическому эффекту, что и ускорение работы АДГ. В случае, если гипотеза подтвердится, дисульфурам, использовавшийся ранее в клинической практике для лечения алкоголизма и существующий в виде препаратов пролонгированного действия, может быть использован для профилактики филяриозов.

Заключение В представляемом исследовании созданы базы данных частот аллелей, проведен анализ корреляций частот аллелей с параметрами среды (географическое положение, экорегион, тип хозяйства, особенности питания, наличие эндемичных инфекций). Как источник информации о параметрах среды использован «Этнографичекий атлас» Дж.П.Мёрдока, который представляет собой уникальный компендиум этнографической информации, описывающий более тысячи обществ. Примененный подход позволил проверить имевшиеся гипотезы и выдвинуть новые о факторах отбора, влияющих на частоты аллелей в популяциях человека (табл. 13).

Табл. 13. Созданные базы данных, исследованные ассоциация с фенотипами и выявленные корреляции Кол- Ассоциации с фенотипами Потенциальные факторы Ген. структ.

Ген во отбора (на основе попу- корреляций ляций с параметрами среды) Охота-собирательство, 332 [Eisenberg et APOE климат al., 2010] Частота потребления Дойка, скотоводство LCT молока, связь потребления молока и МПК Проективный эффект для Не выявлено 185 [November et CCR wt/del32 в отношени ВИЧ- al., 2005], инфицирования (OR=1.22) STR (PowerPlex) ALDH2 Защита от запоев (OR=11.1) Инфекции (филярия) ADH1B 172 STR (PowerPlex) Для апробации подхода были отобраны гены с известными функциями. Но такие же корреляции могут быть выявлены для генов с неизвестными функциями, что может стать основой для предположения о факторах, адаптация к которым привела к межпопуляционным различиям частот аллелей, а следовательно, и о функциях этих генов.

Однако предложенный подход имеет ряд ограничений. Как и в других исследованиях, основанных на анализе корреляций, необходимо учитывать «проблему Гальтона», т.е. то, что введение в анализ множества близкородственных групп создает «искусственную» корреляцию. Решением этой проблемы может быть тщательный отбор групп для корреляционного анализа, с учетом генетической структурированности популяций. Если частота какого-либо аллеля коррелирует с главными компонентами (по множеству маркеров, например, SNP как в работе [Eisenberg et al., 2010] или STR как в работе [November et al., 2005] и в данном исследовании), отражающими генетические различия между популяциями, это является указанием на то, что различия в частотах аллеля сформировались не в результате отбора (локус-специфичного процесса), а в результате популяционных процессов, затрагивающих множество локусов.

Необходимо учитывать также, что при анализе отдаленных популяций, например, таких как восточноазиатские и европейские, любые генетические различия между популяциями окажутся «скоррелированы» с различиями культурными и климато географическими. Предложенный в данной работе подход с использованием не дихотомизированных переменных, а количественных данных, отчасти может решить эту проблему. Использование количественных данных позволяет изучать корреляции не только глобально или в крупных регионах, но и в более ограниченных группах популяций.

Еще одной проблемой на пути развития предложенного направления является генетическая гетерогенность изучаемых фенотипических признаков, как, например, в случае с исследованными в данной работе генами LCT, ADH1B или ставшим хрестоматийным примером множественных аллелей устойчивости к малярии в разных генах. Необходим тщательный учет полиморфизма изучаемых локусов. Хотя для большинства SNP человека фенотипическое проявление неизвестно (если оно вообще существует), развитие современных постгеномных технологий ведёт к быстрому накоплению данных, и эта проблем может быть отчасти решена уже в ближайшем будущем.

Ограничением предложенного подхода является относительно небольшое количество пересечений между генетически изученными популяциями и теми обществами, которые представлены в «Этнографическом атласе». С учетом быстро происходящего накопления генетических данных, с ростом как числа исследованных генетических локусов, так и числа и разнообразия изучаемых популяций всех регионов мира, необходимо развитие баз данных, содержащих описания параметров среды, которые могут выступать как факторы отбора. Предложенный в данном исследовании подход к выявлению генов человека, потенциально вовлеченных в популяционно-генетическую адаптацию к окружающей среде за счет изменения частот аллелей, и выявлению факторов среды, связанных с этой адаптацией, показывает перспективность развития данного направления исследований.

ВЫВОДЫ 1. Предложен новый подход к выявлению генов человека, потенциально вовлеченных в популяционно-генетическую адаптацию к окружающей среде, и факторов среды, связанных с адаптацией, на основе сравнения межпопуляционных различий в частотах аллелей и формализованных этнографических описаний этнических групп, которым соответствуют изучаемые популяции. Показана эффективность этого подхода для выдвижения и проверки гипотез о вовлечении в адаптацию аллелей и выявлении потенциальных факторов отбора на примере генов аполипопротеина Е APOE, лактазы LCT, хемокинового рецептора CCR5, алкогольдегидрогеназы ADH1B.

2. Установлено географическое распределене частот аллелей генов человека на основе созданных баз данных для генов APOE (аллели 2, 3, 4, всего 330 популяций), LCT* 13910C/T (160 популяций), CCR5del32 (185 популяций), ADH1B*Arg48His ( популяции), ALDH2*Glu504Lys (190 популяций), включающие собственные данные (APOE- 1103 индивида, LCT - 1459, CCR5 -643, ADH1B - 1722, ALDH2 -699), полученные преимущественно для ранее неизученных популяций Евразии и Африки.

3. Показано клинальное распределение по широте частот аллелей 3 и 4 гена APOE в популяциях Африки и Евразии, при этом предковый аллель 4 достигает максимальной частоты в северных (субарктических) и южных (субсахарских) популяциях. Предложена гипотеза об участии гена АРОЕ в адаптации к климатическим условиям. С применением предложенного нового подхода проверена опубликованная ранее гипотеза о более высокой частоте аллеля 4 у охотников-собирателей («thrifty»-гипотеза). Показано, что частота аллеля 4 положительно коррелирует с вкладом охоты-собирательства в хозяйство, и что ассоциация с охотой-собирательством выше, чем с широтой.

4. Показано для восточных славян, что генотип C/C по полиморфизму в регуляторном участке гена лактазы LCT-13910C/T детерминирует гиполактазию, а носительство аллеля Т – персистенцию лактазы у взрослых. Частоты генотипа C/C в популяциях европейской территории России совпадают с установленными ранее клинико-биохимическими методами частотами фенотипа гиполактазия. На основе этого сделан вывод, что в этих популяциях гиполактазия детерминируется преимущественно или исключительно генотипом C/C. Такое совпадение отсутствует в азиатских популяциях, что указывает на возможное наличие в них других генетических детерминантов гиполактазии/персистен ции лактазы у взрослых.

5. Для русских впервые получена оценка верхней возрастной границы фенотипического проявления различий между генотипом C/C LCT-13910, детерминирующим гиполактазию, и носителями аллеля Т, детерминирующим персистенцию лактазы (22 года) на основе данных о снижении доли индивидов, ежедневного потребляющих молоко, среди носителей генотипа C/C. В группе мужчин старше 22 лет выявлена связь потребления молока с минеральной плотностью кости у носителей аллеля Т и отсутствие такой связи у носителей генотипа C/C. У носителей аллеля Т, пьющих молоко ежедневно, МПК составляет 0.637 г/см2, у потребляющих молоко не чаще 2 раз в неделю МПК составляет 0.580 г/см2, а у тех, кто молоко не потребляет, МПК составляет 0.543 г/см2 (р = 0.0003). У носителей генотипа С/С не выявлены значимые различия значений МПК между группами, потребляющими молоко с разной частотой.

6. На основе собственных и опубликованных данных определено географическое распределение частот аллеля CCR5del32 в популяциях Евразии. На основе сравнения частот аллелей в современных и исторических популяциях Европы и Ближнего Востока выдвинута гипотеза о том, что отбор внес вклад в повышение частоты аллеля CCR5del32, и что отбор действовал на протяжении нескольких тысячелетий.

7. Впервые показано наличие слабого (OR=1.22, RR=0.13), но статистически значимого протективного эффекта гетерозиготного носительства аллеля CCR5del32 в отношении ВИЧ-инфицирования. Для гомозигот wt/wt вероятность инфицирования как минимум на 13% выше, чем для носителей аллеля CCR5del32. Исходя из полученной оценки рассчитаны возможные межпопуляционные различия в инфицируемости в зависимости от различия в популяционных частотах аллеля CCR5del32. При вероятности инфицирования гетерозигот CCR5del32 на 13% ниже по сравнению с индивидами, гомозиготными по функциональному аллелю, и практической неинфицируемости гомозиготных индивидов CCR5del32/CCR5del32 снижение инфицируемости в популяции c 15% частотой аллеля CCR5del32 (что близко к максимальной частоте в европейских популяциях) составит всего 5.6% по сравнению с популяцией, в которой данный аллель отсутствует. Согласно полученной оценке, межпопуляционные различия по частоте аллеля CCR5del32 не вносят существенного вклада в различия по уровню инфицируемости ВИЧ.

8. Определено географическое распределение частот протективного в отношении алкоголизма аллеля ALDH2*504Lys в Евразии на основе данных для 190 популяций, включающих собственные данные для 16 популяций. Во всех исследованных популяциях РФ частота этого аллеля не превышает 2%, вследствие чего вклад носительства аллеля ALDH2*504Lys в генетически обусловленное снижение риска развития алкоголизма на популяционном уровне не может быть значительным для населения РФ. Определено географическое распределение частот протективного в отношении алкоголизма аллеля ADH1B*48His в Евразии и Северной Африке на основе данных для 172 популяций, включающих собственные данные для 27 популяций. Для исследованных популяций РФ частота носителей этого аллеля варьирует от 3-8% для населения европейской части страны до более 35% для коренного населения Южной Сибири и Дальнего Востока. По частотам аллелей ADH1B*48His и ALDH2*504Lys генов алкогольдегидрогеназы и альдегиддегирогеназы, а следовательно и по особенностям метаболизма этанола, определяемым ферментами, кодируемыми этими генами, русские не отличаются от других народов Европы 9. Выявлено протективное действие носительства аллеля ADH1B*48His в отношении запоев у русских (OR=12.62, p=0.006).

10. На основе анализа корреляций частот аллеля ADH1B*48His с распространенностью эндемичных инфекций в тех же популяциях выдвинута гипотеза о протективном действии этого аллеля в отношении филяриозов.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК Боринская С. А., Сафонова А. В., Петрин А. Н., Арутюнов С. Д., Хусаинова Р.И., Хуснутдинова Э.К., Ребриков Д. В., Янковский Н. К., Козлов А.И., Рубанович А. В.

Ассоциация генотипа С/С по полиморфизму LCT-13910C/T в регуляторном участке гена лактазы с возрастным снижением минеральной плотности кости // Медицинская генетика, 2012, Т. 20, № 10, стр.17-23.

Боринская С.А., Кожекбаева Ж.М., Залесов А.В., Ользеева Е.В., Максимов А.Р., Куцев С. И., Гараев М.М., Рубанович А.В., Янковский Н.К. Снижение риска инфицирования ВИЧ и летальности у гетерозигот по делеционному аллелю гена хемокинового рецептора CCR5del32: исследование случая фокусной нозокомиальной ВИЧ-инфекции и мета-анализ // Aсta Naturae, 2012. Т. 4. № 1. С. 36-46.

Боринская С.А., Ким А.А., Кальина Н.Р., Ширманов В.И., Кошечкин В.А., Янковский Н.К. Геногеографическое распределение частот аллелей генов метаболизма алкоголя и возможные факторы его формирования // Экологическая генетика, 2011. Т. 9б. № 3. С.

44 - 53.

Степанов В.А., Балановский О. П., Мельников А.В., Лаш-Завада А.Ю., Харьков В.Н., Тяжелова Т.В., Ахметова В. Л., Жукова О. В., Шнейдер Ю. В., Шильникова И. Н., Боринская С. А., Марусин А. В., Спиридонова М. Г., Симонова К. В., Хитринская И.

Ю., Раджабов М. О., Романов А. Г., Штыгашева О. В., Кошель С. М., Балановская Е. В., Рыбакова А. В.,Хуснутдинова Э. К., Пузырев В. П., Янковский Н. К. Характеристика популяций Российской Федерации по панели пятнадцати локусов, используемых для ДНК-идентификации и в судебно-медицинской экспертизе // Acta Naturаe, 2011. Т. 3.

№ 2. С. 59-71.

5 Stepanov VA, Melnikov AV, Lash-Zavada AY, Kharkov VN, Borinskaya SA, Tyazhelova TV, Zhukova OV, Schneider YV, Shil'nikova IN, Puzyrev VP, Rybakova AA, Yankovsky NK. Genetic variability of 15 autosomal STR loci in Russian populations //Leg. Med.

(Tokyo), 2010.V. 12(5). P. 256-258.

6 Borinskaya S., Kal'ina N., Marusin A., Faskhutdinova G, Morozova I, Kutuev I, Koshechkin V., Khusnutdinova E., Stepanov V., Puzyrev V., Yankovsky N., Rogaev E. Distribution of alcohol dehydrogenase ADH1B*48His allele in Eurasia. // Am. J. Hum. Genet. 2009. V. (1). P. 89-92.

7 Li H., Borinskaya S., Yoshimura K., Kal'ina N., Marusin A., Stepanov V., Qin Zh., Khaliq Sh., Lee M.-Y., Yang Y., Mohyuddin A., Gurwitz D., Qasim Mehdi S., Rogaev E., Jin L., Yankovsky N., Kidd J., Kidd K. Refined Geographic Distribution of the Oriental ALDH2*504Lys (nee 487Lys) Variant // Ann. Hum. Genet. 2009. 73V. (3). P. 335-345.

Боринская С.А., Козлов А.И., Янковский Н.К. Гены и традиции питания. // Этнографическое обозрение. 2009. № 3. C. 117-137.

Янковский Н.К., Боринская С.А. Генетические исследования как основа интеграции наук о жизни и человеке // Вавиловский журнал генетики и селекции (Информационный вестник ВОГиС), 2009, Т. 13, № 2. C. 384-389.

10 Kozlov A. Borinskaya S., Vershubsky G., Vasilyev E., Popov V., Sokolova M., Sanina E., Kaljina N., Rebrikov D., Lisitsyn D., Yankovsky N. Genes related to metabolism of nutrients in population of Kola Sami // Int J Circumpolar Health. 2008. V. 67 (1). P. 56-66.

Соколова М.В., Васильев Е.В., Козлов А.И., Ребриков Д.В., Сенкеева С.С., Кожекбаева Ж.М., Люндуп Н.С., Свечникова Н.С., Огурцов П.П., Хуснутдинова Э.К., Янковский Н.К., Боринская С.А. Полиморфизм C/T-13910 регуляторного участка гена лактазы LCT и распростораненность гиполактазии в популяциях Евразии // Экологическая генетика. 2007. Т. 5. № 3. C. 26-35.

Боринская С.А., Кальина Н.Р., Санина Е.Д., Кожекбаева Ж.М., Веселовский Е.М., Гупало Е.Ю., Гармаш И.В., Огурцов П.П., Паршукова О.Н., Бойко С.Г., Вершубская Г.Г., Козлов А.И., Рогаев Е.И., Янковский Н.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е АРОЕ в популяциях России и сопредельных стран // Генетика. 2007. Т. 43. № 10. C.

1434-1440.

Боринская С.А., Ребриков Д.В., Нефёдова В.В., Кофиади И.А., Соколова М.В., Колчина Е.В., Куликова Е.А., Чернышов В.Н., Куцев С.И., Полоников А.В., Иванов В.П., Козлов А.И., Янковский Н.К. Молекулярная диагностика и распространенность первичной гиполактазии в популяциях России и сопредельных стран // Молекулярная биология. 2006. Т. 40. № 6. C. 1031-1036.

14 Kozlov A, Vershubsky G, Borinskaya S, Sokolova M, Nuvano V. Activity of disaccharidases in arctic populations: evolutionary aspects disaccharidases in arctic populations. // J. Physiol.

Anthropol. Appl. Human Sci. 2005. V.24 (4). P. 473-476.

15 Balanovsky O, Pocheshkhova E, Pshenichnov A, Solovieva D, Kuznetsova M, Voronko O, Churnosov M, Tegako O, Atramentova L, Lavryashina M, Evseeva I, Borinska S, Boldyreva M, Dubova N, Balanovska E. Is spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5del32 allele formed by ecological factors? // J. Physiol.

Anthropol. Appl. Human Sci. 2005. V.24 (4). P. 375-382.

Соколова М.В., Бородина Т.А., Гасемианродсари Ф., Козлов А.И., Гречанина Е.Я., Фещенко С.П., Боринская С.А., Янковский Н.К. Полиморфизм ассоциированного с гиполактазией локуса C/T-13910 гена лактазы LCT у восточных славян и иранцев // Медицинская генетика. 2005. № 11. C.523-527.

Боринская С.А., Гасемианродсари Ф., Кальина Н.Р., Соколова М.В., Янковский Н.К.

Полиморфизм гена алкогольдегидрогеназы ADH1B в восточнославянских и ираноязычных популяциях // Генетика. 2005. Т. 41. № 11. С. 1563-1566.

Кожекбаева Ж. М., Бородина Т.А., Боринская С. А., Гусар В. А., Фещенко С.П., Ахметова В.Л., Хусаинова Р.И., Гупало Е.Ю., Спицын В. А., Гречанина Е.Я., Хуснутдинова Э.К., Янковский Н. К. Распределение ВИЧ-протективных аллелей (CCR5delta32, CCR2-64I и SDF1-3’A) в выборках русских, украинцев и белорусов // Генетика. 2004. Т. 40(10). C. 1394-1401.

Боринская С.А. Генетическое разнообразие народов // Природа. 2004. № 10. С.33-37.

Боринская С.А., Хуснутдинова Э.К.Этногеномика: история с географией // Человек.

2002. № 1. С.19-30.

Публикации в сборниках материалов отчетных конференций подпрограмм «Динамика генофондов» «Генофонды и генетическое разнообразие» Программ фундаментальных исследований Президума РАН Боринская С.А., Ким А.А., Гуреев А.С., Санина Е.Д., Н.К.Янковский Факторы формирования генофондов популяций: сравнительный анализ финно-угорских и восточно-славянских групп // В сб.: Материалы отчетной конференции Подпрограммы «Генофонды и генетическое разнообразие» Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Биологическое разнообразие» (2009-2010 гг.).

М.:ИОГен им. Н.И. Вавилова РАН, 2011. С. 162-163. (ISBN 978-5-98446-009-5-220) Янковский Н.К., Кальина Н.Р., Боринская С.А. Полиморфизм генов, ассоциированных с широко распространенными заболеваниями, в российских популяциях // В сб.:

Материалы отчетной конференции генофондов» «Динамика (Программа фундаментальных исследований РАН № 11 «Биоразнообразие и динамика генофондов», подпрограмма II «Динамика генофондов»). Москва: ИОГен им. Н.И.

Вавилова РАН, 2008. С. 86-87.

Янковский Н.К., Соколова М.В., Козлова А.И., Боринская С.А. Полиморфизм генов, ассоциированных с широко распространенными заболеваниями, в российских популяциях: ассоциация полиморфизма гена лактазы LCT-13910C/T с гиполатказией в российских популяциях. // В сб.:Материалы отчетной конференции «Динамика генофондов» фундаментальных исследований РАН № (Программа «Биоразнообразие и динамика генофондов», подпрограмма II «Динамика генофондов»), посвященной памяти академика Ю.П.Алтухова. Москва: ИОГен им.

Н.И. Вавилова РАН, 2007. С. 111-112.

Янковский Н.К., Кальина Н.Р., Санина Е.Д., Козлова А.И., Рогаев Е.И., Боринская С.А.

Полиморфизм генов, ассоциированных с широко распространенными заболеваниями, в российских популяциях: Распространение частот аллелей гена аполлипопротеина Ев российских популяциях // В сб. материалов отчетной конференции «Динамика генофондов» фундаментальных исследований РАН № (Программа «Биоразнообразие и динамика генофондов», подпрограмма II «Динамика генофондов»), посвященной памяти академика Ю.П.Алтухова. Москва: ИОГен им.

Н.И. Вавилова РАН, 2007. С.113-114.

Янковский Н.К., Кальина Н.Р., Боринская С.А. Функционально значимые полиморфизмы генома и их роль в адаптации человека: Полиморфизм гена ADH1B в популяциях России и сопредельных стран. // Сб. материалов отчетной конферецнии (2006 г.) «Динамика генофондов». ФИАН, 2007. С. 71. ISBN 978-5-902622-13- Другие издания ЯнковскийН. К., Боринская С. А. Эволюция генофондов: популяционные и локус специфические процессы // Чарльз Дарвин и современная биология. Труды международной научной конференции (21–23 сентября 2009 г., Санкт-Петербург) Отв.ред. Э. И. Колчинский, ред. А. А. Федотова. Санкт-Петербург, 2010. С. 222-231.

Величковский Б.Б., Боринская С.А., Вартанов А.В., Гаврилова С.А., Прохорчук Е.Б., Рогаев Е.И., Рощина И.Ф., Величковский Б.М. Нейрокогнитивные особенности носителей аллеля 4 гена аполипопротеина Е (APOE) // Теоретическая и экспериментальная психология. 2009. № 4. 25-37.

Боринская С.А Влияние факторов природной и антропогенной среды на популяционно-генетические характеристики человека // История и современность.

2008. № 1. С. 142-153.

Козлов А.И., Лисицын Д.В., Козлова М.А., Богоявленский Д.Д., Боринская С.А., Варшавер Е.А., Вершубская Г.Г., Кальина Н.Р., Лапицкая Е.М., Санина Е.Д. Кольские саамы в меняющемся мире. – М.: Институт Наследия, ИЛ «АрктАн-С». 2008. 96 с.

Боринская С.А. Генетические адаптация популяций к природным и культурным факторам внешней среды. Научные труды МНЭПУ. Вып.3. М., Изд-во МНЭПУ, 2006.

С. 51-59.

31 Боринская С.А., Коротаев А.В. Количественный подход к изучению ген-культурных взаимодействий. // В сб. Антропология на пороге III тысячелетия. М., "Старый Сад", 2003. Т. 1. С. 503-517.

32 Янковский Н.К., Боринская С.А. Геном человека: научные и практические достижения и перспективы. Аналитический обзор. // Вестник РФФИ. 2003. № 2. С. 46-63.

Тезисы (избранные) 1. Leon D., Borinskaya S., Gil A., Kiryanov N., McKee M., Oralov A., Saburova L., Savenko O., Shkolnikov V., Vasilev M., Watkins H. Alcohol-induced damage to heart muscle rather than atherosclerosis may drive the association of circulatory disease with hazardous drinking in Russia // J Epidemiol Community Health 2011;

65:A15.

2. Ким А.А., Санина Е.Д., Ширманов В.И., Кошечкин В.А., Боринская С.А. Гены метаболизма алкоголя: вариации частот аллелей в популяциях Африки и Ближнего Востока // В сб. тезисов Международной конференции "Проблемы популяционной и общей генетики", посвященной памятной дате - 75-летию со дня рождения академика Ю.П. Алтухова. Москва, 14-16 ноября 2011.

3. ЯнковскийН. К., Боринская С. А. Эволюция генофондов: популяционные и локус специфические процессы // Чарльз Дарвин и современная биология. Труды международной научной конференции (21–23 сентября 2009 г., Санкт-Петербург) Отв.ред. Э. И. Колчинский, ред. А. А. Федотова. Санкт-Петербург 2010, С. 222- 4. Stepanov V., Melnikov A., Lash-Zavada A., Tyazhelova T., Kharkov V., Akhmetova V., Zhukova O., Schneider Y., Shil'nikova I., Borinskaya S., Kal'ina N., Rybakova A., Shtygasheva O., Khusnutdinova E., Puzyrev V., Yankovsky N. Population genetics of forensic STRs in Russia // The 2nd International Conference on Forensic Genetics FORENSICA-2010. Tel, The Czech Republic, 24th - 26th May 2010.

5. Кальина Н.Р., Санина Е.В., Янковский Н.К. Полиморфизм генов метаболизма алкоголя в населении Евразии // Сборник сообщений Пятого съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров (ВОГиС), Москва, 21 -27 июня 2009. C. 428.



Pages:     | 1 || 3 |
 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.