авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:     | 1 ||

Роль митохондрий в обеспечении нормальной жизнедеятельности и выживания клеток млекопитающих

-- [ Страница 2 ] --

8. Этанол подавляет митохондриальный путь обмена метильных групп в гепатоцитах. В клетках млекопитающих производство метильных групп осуществляется двумя независимыми путями, локализованными в цитоплазме и матриксе митохондрий (Appling, 1991). Так как транспорт всех водорастворимых метаболитов в митохондриях протекает с участием пориновых каналов, далее мы изучали эффект этанола на реакции синтеза серина из глицина в цитоплазме и митохондриях (Рис. 26А). В интактных клетках печени млекопитающих молекулы глицина транспортируются в цитоплазму вместе с ионами натрия, и далее подвергаются энзиматическому расщеплению цитоплазматическим ферментом глицингидрооксиметилтрансферазой с образованием изотопомеров серина, специфических для цитоплазмы (Рис. 26Б). Кроме того, молекулы глицина транспортируются в матриксе, где расщепляются до аммиака и бикарбонат аниона, а освободившаяся метильная группа, которая конденсируется с другой молекулой глицина, образует набор изотопомеров серина, характерный для митохондрий (Рис. 26Б). Эти изотопомеры имеют различающиеся ЯМР спектры и могут быть количественно оценены в экстрактах клеток метаболизирующих 13С меченный глицин. Для мониторинга синтеза метильных групп мы выбрали подход, который основан на том, что ЯМР-спектроскопия позволяет Б Митохондрия 3 С Цитоплазма 2 С С- А GSH СЕРИН различать сериновые 13 ГОМОЦИСТЕИН ГЛИЦИН изотопомеры (Pasternack et al., Pi+PPi САМ МЕТИОНИН 1992). Типичный ЯМР спектр Контроль ATP СИНТЕТАЗА МЕТИОНИН экстракта клеток печени B Этанол, 100 мМ THF метаболизирующих 13С-глицин СЕРИН _ 5-CH2-ТГФ ЦСГМТ показан Рис. 26Б, Контроль. На МТГФР Цистеамин, 100 М ЭТАНОЛ 5,10-CH2- ТГФ СЕРИН спектре можно четко различить МСГМТ два триплета: один, с 5,10-CH2-THF _ ГЛИЦИН GLYCINE Серин Серин химическим сдвигом ~ 61, что ГЛИЦИН соответствует атому углерода в Химический сдвиг положении 3 в молекуле 313С- Рисунок 26. А – Иллюстрация роли митохондрий в серина, который синтезируется обмене и синтезе метильных групп. Б – Подавление исключительно в митохондриях, этанолом митохондриального синтеза серина из глицина (митохондриальный триплет) и в культуре гепатоцитов ( С-ЯМР спектроскопия).

(213С-серин), который синтезируется другой, с химическим сдвигом ~ исключительно в цитоплазме клеток (Pasternack et al.,1994;

Dickson et al., 2005).

Здесь мы использовали соотношению этих пиков в триплетах для оценки состояния и активности митохондриального и цитоплазматического путей синтеза серинов. Добавление этанола (Рис. 26Б) снизило пики триплета 313С-серина (митохондриальный путь) оставив практически без изменения пики триплета 213С серина (цитоплазматический путь). Цистеамин, известный ингибитор митохондриального синтеза серина полностью подавил митохондриальный пик, оставив почти без изменения цитоплазматический 213С-серин (Рис. 26Б).

9. Закрывание пориновых каналов приводит к увеличению окислительного стресса в митохондриях. Кроме подавления транспорта метаболитов, закрывание пориновых каналов во внешней мембране митохондрий, также будет препятствовать свободному обмену супероксид радикалов через внешнюю мембрану. Эти радикалы образуются при работе дыхательной цепи митохондрий на внешней стороне внутренней мембраны и могут покинуть межмембранное пространство только через None открытые пориновые каналы Поглощение, мOD 2+ Ca 50 µM (Madesh & Hajnoczky, 2001). Таким 700 2+ Ca 100 µM образом, закрывание этих каналов 600 2+ Ca 100 µM должно приводить к избыточному 2+ Ca 150 µM росту и накоплению кислородных 2+ Ca 200 µM радикалов в митохондриях и 2+ Ca 250 µM Ca 250 µM+ окислительному стрессу (Tikunov 2+ 200 0 Цик А et al., 2008). Следовательно, 500 1000 1500 2000 Рисунок 27. Изменение оптической плотности суспензии после обработки ионами Ca. Циклоспорин закрывание пориновых каналов в 2+ А (1M) полностью предотвращает изменение изолированных митохондриях набухания митохондрий, индуцированное ионами Ca2+. приведет к ускоренной активации Ca2+-зависимой поры. Эффект закрывания пориновых каналов на митохондрии, оценивали по способности ионов Ca2+ вызывать открывание неспецифических пор во внутренней мембране митохондрий, которое мы измеряли по изменению поглощения и набуханию (Рис.

27). Время от момента накопления ионов Ca2+ до набухания митохондрий зависит от количества добавленного Ca2+ и ускоряется при его увеличении (Рис. 27).

Закрывание пориновых каналов путем обработки митохондрий G3139 (Genta, USA), ингибитором пориновых каналов (Tan et al., 2007) значительно ускоряла открывание неспецифической поры, что приводило к ускоренному набуханию и изменению оптической плотности суспензии (Рис. 28А). Эффект G3139 полностью снимался антиоксидантами (не показано), указывая, что закрывание пориновых каналов сопровождается ростом окислительного стресса в митохондриях. Прямые измерения содержания A супероксид радикалов в Б митохондриях с помощью Поглощение, мOD (УСЛОВНЫЕ ЕДИНИЦЫ) красной флуоресцентной ФЛУОРЕСЦЕНЦИЯ None метки дигидроксиэтидина 600 2+ Ca (Рис. 28Б) подтвердили, Ca + 2+ G что уровень супероксид Ca + 2+ радикалов в митохондриях Цикл А при закрытии пориновых 0 Контроль 0 200 400 600 800 АНТИ МИ ЦИ Н А каналов возрастает, и что БЛОКАТОР ПОРИНОВ Время, сек ДИГИТОНИН последующая обработка Рисунок 28. А-G3139 (5 µМ, 5 мин) блокатор пориновых каналов 2+ митохондрий дигитонином ускоряет Ca -зависимую, циклоспорин А чувствительную пору и способствует уменьшению увеличивает уровень супероксид радикалов в митохондриях (Б).

стресса Эффект G3139 обращается дигитонином (Tikunov et al., 2008).

окислительного (Рис. 28Б). Это обусловлено тем, что дигитонин за счет образования пор во внешней мембране митохондрий облегчает диффузию анионов из межмембранного пространства (Becker et al., 1980).

Таким образом, закрывание пориновых каналов в функционально активных митохондриях приводит к окислительному стрессу из-за избыточного накопления супероксидных анионов в межмембранном пространстве митохондрий. Супероксид анионы продолжают производиться дыхательной цепью, но уже не могут покинуть митохондрии через закрытые пориновые каналы.

10. Нокаут пориновых каналов в культуре клеток увеличивает токсичность анти-опухолевых препаратов. Митохондриальный окислительный стресс является составным компонентом действия многих анти-опухолевых препаратов (Son et al., 2007). Из предварительных данных о том, что закрывание пориновых каналов усиливает окислительный стресс в митохондриях, мы сделали вывод о том, что ограничение проницаемости внешней мембраны митохондрий путем химического блокирования или генетического нокаута пориновых каналов можно существенно повысить эффективность лекарственных препаратов, направленных на уничтожение раковых клеток путем активации митохондриального апоптоза.

Для количественной оценки активации апоптоза в фибробластах из эмбрионов мыши (ФЭМ) анти-опухолевым препаратом адафостином (5 µМ) мы выбрали определение числа апоптозных ядер в культуре фибробластов мыши (Рис. 29), а также измерение ферментативной активности каспазы 3, которая является типичным индикатором и тесно связана с клеточной гибелью (Рис. 30). В интактных клетках ядра выглядят как равномерно и диффузно окрашенные B A структуры, таким образом, демонстрируя типичную для нормальных ядер морфологию (Рис.29А). Обработка этих клеток адафостином приводит к появлению морфологических изменений клеточных ядер, которые характерны для апоптозной клеточной гибели, сокращение и конденсацией Рисунок 29. Флуоресцентные изображения ядер ядерного материала (Рис. фибробластов мыши окрашенных красителем йодистым 29Б). Удаление из этих клеток пропидием до (А) и после 6 часовой обработки (Б) одной из изоформ пориновых адафостином (5 µМ). Клетки обрабатывались метанолом и каналов (изоформы порин–1) затем раствором йодистого пропидия (30 µг/мл,)в путем нокаутирования гена фосфатном буфере 30 мин при комнатной температуре.

порин-1, сопровождается повышением чувствительности клеток к действию адафостина. Эти изменения морфологии ядер характерные для апоптозной гибели клеток были более чувствительны к клеткам с нокаутированным пориновым каналом. Клетки фибробластов, в которых генетически нокаутирован один из изомеров поринового канала (порин-1) при обработке адафостином продемонстрировали значительное усиление чувствительности к адафостину, препарату, который специфически индуцирует митохондриальный апоптоз (Son et al., 2007). В нокаутированных А Б 80 клетках, в которых полностью отсутствует белок порин-1, за (относительные единицы) Число апоптозных ядер часов инкубации с адафостином Активность каспазы % от максимального Дикий Дикий активность каспазы 3 была Нокаут Нокаут увеличена почти в 50 раз в нокаутированных клетках по сравнению с контролем (Рис.

30А). Это свидетельствует о том, что отсутствие функциональных пориновых каналов в клетках 0 увеличивает цитотоксичность ФЕМ ФЕМ Рисунок 30. А-Активация каспазы 3 в диких (ФЭМ) или лекарственных препаратов в нокаутированных (Нокаут) адафостином индукция апоптоза в клетках с помощью адафостина Активность десятки раз. Морфологическое каспазы 3 G3139 (5 µМ, 5 мин) блокатор пориновых исследование ядер нормальных и каналов, ускоряет Ca2+-зависимую, циклоспорин А нокаутированных фибробластов, чувствительную пору и увеличивает уровень подтвердило, что в клетках с супероксид радикалов в митохондриях (Б). Эффект нокаутированным пориновым G3139 обращается дигитонином (Tikunov et al., 2008).

каналом, количество апоптозных ядер значительно превосходит число апоптозных ядер в клетках с нормальной экспрессией этого белка (Рис.30Б). Таким образом, нокаутирование поринового белка в митохондриях, сопровождается значительным повышением чувствительности клеток к лекарственному препарату, который действует через активацию митохондриального пути апоптозной гибели, подтверждая нашу гипотезу о том, что уменьшение проницаемости внешней мембраны митохондрий химическим блокированием имеющихся пориновых каналов или генетическим нокаутом.

Таким образом, биохимические и биофизические данные, приведенные в настоящей работе, подтверждают правильность нашей гипотезы о том, что закрывание пориновых каналов во внешней мембране митохондрий лежит в основе глобальных нарушений функции митохондрий. Закрывание пориновых каналов, которое также препятствует свободной диффузии супероксид анионов из межмембранного пространства, приводит к накоплению этих радикалов в митохондриях, окислительному стрессу и повышению чувствительности клеток млекопитающих к цитотоксическим агентам, в том числе и к анти-опухолевым препаратам.

ВЫВОДЫ 1. Состояние Ca2+-зависимой неспецифической поры во внутренней мембране митохондрий определяется количеством ионов Ca2+, наколенных в матриксе.

Малые количества Ca2+ не в состоянии открыть пору, a большие количества Ca2+ индуцируют состоянию с постоянно-открытой порой. В большом диапазоне промежуточных концентраций ионов Ca2+ наблюдаются колебания состояния этой поры между открытым и закрытым состояниями.

2. Показано, что изолированные митохондрии обладают новым свойством, которое мы назвали «митохондриальный Ca2+-индуцированный выброс Ca2+».

Высвобождение ионов Ca2+, предварительно накопленных в матриксе митохондрий, приводит к значительному увеличению концентрации Ca2+.

внемитохондриальных ионов Эта способность митохондрий к автокаталитическому увеличению концентрации Ca2+ в среде инкубации лежит в основе нового явления, а именно, возникновению и распространению самоподдерживающихся Ca2+ волн в пространственно-распределенной суспензии изолированных и энергизованных митохондрий.

3. В невозбудимых живых клетках «Ca2+-индуцированный выброс Ca2+ из митохондрий» приводит к тому, что энергозависимый митохондриальный Ca2+ транспорт оказывается основным внутриклеточным элементом, определяющим синхронизацию, высокую амплитуду и скорость распространения Ca2+ сигналов в цитоплазме. Таким образом, энергозависимый транспорт Ca2+ в митохондриях регулирует динамику концентрации свободных ионов Ca2+ в цитоплазме клеток. Кроме непосредственного влияния на амплитуду Ca2+ сигналов в цитоплазме клеток, митохондриальный транспорт Ca2+ определяет синхронность концентрационных Ca2+ волн в цитоплазме клеток.

5. Ишемическое повреждение сердечной мышцы, в первую очередь, проявляется в повреждении митохондриальных функций и действие множества анти ишемических фармакологических препаратов направлено на защиту митохондрий. Мы впервые показали, что анти-ишемические широко известные препараты, диазоксида и пинацидила, обладают выраженными протонофорными свойствами и, что в основе их защитного действия, лежит их способность к «слабому» разобщению митохондрий. В подтверждение, мы впервые экспериментально продемонстрировали анти-ишемическое действие 2,4 динитрофенола, классического митохондриального разобщителя протонного типа, который, подобно диазоксиду и пинацидилу, значительно уменьшил ишемическое повреждение миокарда.

6. Токсическое действие этанола в печени вызывает глобальную потерю митохондриальных функций. Мы впервые показали, что это обусловлено закрытием пориновых каналов во внешней мембране митохондрий. Закрытие пориновых каналов и сопутствующее увеличение производства NADH, увеличение мембранного потенциала митохондрий и окислительный стресс, сопровождается повышенным повреждающим действием ионов Ca2+ на митохондрии.

7. Показано, что механизм повреждающего действия закрытых пориновых каналов заключается в повышении уровня супероксид радикалов в митохондриях вследствие уменьшения проводимости пориновых каналов во внешней мембране и уменьшения истока супероксид радикалов из межмембранного пространства митохондрий. Таким образом, закрывание пориновых каналов приводит к возрастанию окислительного стресса, и таким образом повышает чувствительность митохондрий к повреждающему действию ионов Ca2+.

8. Обнаруженное в настоящей работе увеличение окислительного стресса, приводящее к повышению чувствительности митохондрий к ионам Ca2+ при закрывании пориновых каналов, было использовано как способ повышения поражающего действия цитотоксических препаратов. В предварительных экспериментах мы продемонстрировали, что обработка клеток млекопитающих ингибиторами пориновых каналов, а также при генетическом удалении этих каналов, снижает эффективную токсическую дозу адафостина, известного противоопухолевого препарата, в десятки раз. В настоящее время проводится дальнейшее исследование эндогенных механизмов регуляции пориновых каналов митохондрий.

Список работ Холмухамедова Э.Л. опубликованных по теме диссертации 1. Dzeja PP, Bast P, Ozcan C, Valverde A, Holmuhamedov EL, Van Wylen DGL, Terzic A. Targeting nucleotide-requiring enzymes: Implications for diazoxide-induced cardioprotection. Am J Physiol 2002, 284:H1048-H1056.

2. Dzeja PP, Bortolon R, Perez-Terzic C, Holmuhamedov EL, Terzic A. Energetic communication between mitochondria and nucleus directed by catalyzed phosphotransfer. Proc Natl Acad Sci USA 2002, 99:10156-10161.

3. Dzeja PP, Holmuhamedov EL, Ozcan C, Pucar D, Jahangir A, Terzic A.

Mitochondria: Getaway for cytoprotection. Circ Res 2001, 89:744-746.

4. Evtodienko YV, Zinchenko VP, Holmuhamedov EL, Gylkhandanyan AV, Zhabotinsky AM. The stoichiometry of ion fluxes during Sr2+-induced oscillations in mitochondria.

Biochim Biophys Acta 1980, 589:157-161.

5. Globus RK, Holmuhamedov EL, Lull JC, Lopez V, Doty SB, Moursi A, Damsky C.

Fibronectin is a survival factor for differentiated osteoblasts. J Cell Sci 1998, 111:1385-1393.

6. He T, Peterson TE, Holmuhamedov EL, Terzic A, Caplice NM, Oberley LW, Katusic ZS. Human endothelial progenitor cells tolerate oxidative stress due to intrinsically high expression of manganese superoxide dismutase. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004 24:2021- 7. Holmuhamedov EL, Bacon JA, Ulrich RG. Nucleotide-induced calcium transient and plasma membrane calcium permeability in Chang Human Liver Cells. Biochem Mol Biol Intern 1995, 35:595-604.

8. Holmuhamedov EL, Evtodienko YuV. Spatial structures in mitochondrial suspension induced by cation efflux. FEBS Lett 1986, 195:339-343.

9. Holmuhamedov EL, Jahangir A, Bienengraeber M, Lewis L, Terzic A. Deletion of mtDNA Disrupts the Function, but not the Biogenesis of Mitochondria Mitochondrion, 2003, 3:13-19.

10. Holmuhamedov EL, Jahangir A, Oberlin A, Komarov A, Colombini M, Terzic A.

Potassium channel openers are uncoupling protonophores: implication in cardioprotection. FEBS Lett. 2004, 568:167-170.

11. Holmuhamedov EL, Jovanovic S, Dzeja P, Jovanovic A, Terzic A. Mitochondrial ATP- sensitive channels modulate cardiac mitochondrial functions. Am J Physiol 1998, 275:H1567-H1576.

12. Holmuhamedov EL, Kholmukhamedova GL, Baimuradov TB. Non-cholinergic toxicity of organophosphates in mammals. Interaction of ethaphos with mitochondrial functions. J Appl Toxicol 1996, 16:475-481.

13. Holmuhamedov EL, Lewis L, Bienengraeber M, Holmuhamedova M, Jahangir A, Terzic A. Suppression of human tumor cell proliferation through mitochondrial targeting. FASEB J, 2002, 16:1010-1016.

14. Holmuhamedov EL, Ozcan C, Jahangir A, Terzic A. Restoration of Ca2+-inhibited oxidative phosphorylation in cardiac mitochondria by mitochondrial Ca2+ unloading.

Mol Cell Biochem 2001, 220:135-140.

15. Holmuhamedov EL, Sadykov YH, Teplova VV. Oscillation of ion fluxes in mammalian erythrocytes: Mechanism of oscillation. Eur J Biochem 1988, 166:723 726.

16. Holmuhamedov EL, Teplova VV, Chukhlova EA, Evtodienko YuV, Ulrich RG.

Strontium excitability of the inner mitochondrial membrane. Regenerative Strontium induced Strontium releases. Biochem Mol Biol Intern 1995, 36:39-49.

17. Holmuhamedov EL, Wang L, Terzic A. ATP-sensitive K+ channel openers prevent Ca2+ overload in rat cardiac mitochondria. J Physiol (London) 1999, 519:347-360.

18. Holmuhamedov EL. Oscillating dissipative structures in mitochondrial suspensions.

Eur J Biochem 1986, 158:543-546.

19. Ichas F, Jouaville LS, Sidash S, Mazat J-P, Holmuhamedov EL. Mitochondrial calcium spiking a transduction mechanism based on calcium-induced permeability transition involved in cell calcium signaling. FEBS Lett 1994, 348:211-215.

20. Ichas F, Jouaville LS, Sidash S, Mazat J-P, Holmuhamedov EL. Mitochondrial calcium spiking: The physiological face of permeability transition? Modern Trends in Bio-Thermo Kinetics 1994, 3:159-162.

21. Jahangir A, Ozcan C, Holmuhamedov EL, Terzic A. Increased calcium vulnerability of senescent cardiac mitochondria: Protective role for mitochondrial potassium channel opener. Mech Ageing Develop 2001, 122:1073-1086.

22. Jouaville LS, Ichas F, Holmuhamedov EL, Camacho P, Lechleiter JD.

Synchronization of calcium waves by mitochondrial substrates in Xenopus l.

Oocytes. Nature 1995, 377:438-441.

23. Le SB, Hailer MK, Buhrow S, Wang Q, Flatten K, Pediaditakis P, Bible KC, Lewis LD, Sausville EA, Pang YP, Ames MM, Lemasters JJ, Holmuhamedov EL, Kaufmann SH. Inhibition of mitochondrial respiration as a source of adaphostin induced reactive oxygen species and cytotoxicity. J Biol Chem 2007 Jan 9;

[Epub ahead of print] 24. Le SB, Holmuhamedov EL, Narayanan VL, Sausville EA, Kaufmann SH. Adaphostin and other anticancer drugs quench the fluorescence of mitochondrial potential probes. Cell Death Differ. 2006, 13:151-159.

25. Lemasters JJ, Holmuhamedov EL. Voltage-Dependent Anion Channel (VDAC) As Mitochondrial Governator – Thinking Outside the Box. Biochim Biophys Acta 2006, 1762:181-190.

26. Maglova LM, Holmuhamedov EL, Zinchenko VP, Evtodienko YV. Induction of 2H+/Me2+ exchange in rat-liver mitochondria. Eur J Biochem 1982, 128:159-161.

27. Ozcan C, Jahangir A, Holmuhamedov EL, Terzic A. Diazoxide protects mitochondria from anoxic injury: Implications for myopreservation. J Thorac Cardiovasc Surg 2001, 121:298-306.

28. Pokhilko AV, Ataullakhanov FI, Holmuhamedov EL. Mathematical model of mitochondrial ionic homeostasis: Three modes of Ca2+ transport. J Theor Biol 2006, 243:152-169.

29. Sadykov YH, Holmuhamedov EL, Evtodienko YV. Effect of pH and proton buffer on oscillations of ion fluxes in rat erythrocytes. Eur J Biochem 1984, 143:369-371.

30. Selivanov VA, Ichas F, Holmuhamedov EL, Jouaville LS, Evtodienko YuV, Mazat J P. A model of mitochondrial Ca-induced Ca release simulating the Ca oscillations and spikes generated by mitochondria. Biophys Chem 1998, 72:111-121.

31. Stasko NA, Johnson CB, Schoenfisch MH, Johnson TA, Holmuhamedov EL.

Cytotoxicity of Polypropylenimine Dendrimer Conjugates on Cultured Endothelial Cells. Biomacromolecules. 2007 Nov 16;

[Epub ahead of print] 32. Terzic A, Dzeja P.P, Holmuhamedov EL. Mitochondrial KATP Channels: Probing Molecular Identity and Pharmacology. J Mol Cell Cardiol 2000, 32:1911–1915.

33. Theruvath TP, Zhong Z, Pediaditakis P, Ramshesh VK, Currin RT, Tikunov A, Holmuhamedov E, Lemasters JJ. Minocycline and N-methyl-4-isoleucine cyclosporin (NIM811) mitigate storage/reperfusion injury after rat liver transplantation through suppression of the mitochondrial permeability transition. Hepatology. 2007 Nov 19;

[Epub ahead of print] 34. Ulrich RG, Bacon JA, Cramer CT, Petrella DK, Sun EL, Meglasson MD, Holmuhamedov EL. Disruption of mitochondrial activities in rabbit and human hepatocytes by a quinoxalinone anxiolytic and its carboxylic acid metabolite.

Toxicology 1998, 131:33-47.

35. Wiswedel I, Barnstorf U, Augustin W, Holmuhamedov EL, Medvedev B, Evtodienko Y. Involvement of periodic deacylation-acylation cycle of mitochondrial phospholipids during Sr2+-induced oscillatory ion transport in rat liver mitochondria. Biochim Biophys Acta 1982, 688:597-604.

36. Гольдштейн БН, Холмухамедов ЭЛ, Иванова АН, Фурман ГА. Ионофор индуцированные колебания в эритроцитах. Кинетическая модель. Мол Биол 1987, 21:132-139.

37. Теплова ВВ, Евтодиенко ЮВ, Холмухамедов ЕЛ, Сергеенко НГ, Гончаров НВ.

Еффект флуороцитрата на поглощение кислорода и транспорт в митохондриях печени. Цитология 1992, 34:71-75.

38. Теплова ВВ, Сидаш СС, Евтодиенко ЮВ, Холмухамедов ЭЛ. Характер и механизм изменений содержания АТФ в митохондриях в ходе колебаний ионных потоков. Биохимия 1991, 56:1975-1983.

39. Холмухамедов ЭЛ, Зинченко ВП, Евтодиенко ЮВ. Автоколебания ионных потоков и редокс состояния дыхательной цепи в митохондриях. Биофизика 1980, 25:124-128.

40. Холмухамедов ЭЛ, Селиванов ВА, Ким ЮВ. Математическая модель колебаний ионных потоков в эритроцитах млекопитающих. Биофизика 1990, 35:373-377.

41. Холмухамедов ЭЛ, Семенова ГА, Зинченко ВП, Евтодиенко ЮВ, Кондрашова МН. Обратимые изменения обьема митохондрий в ходе колебаний ионных потоков между митохондриями и средой. Цитология 1982, 24:1024-1027.

42. Холмухамедов ЭЛ, Чухлова ЭА. Эффект ионов двухвалентных металлов на колебания ионных потоков в митохондриях печени крыс. Укр Биох Ж 1985, 57:43-49.

43. Чухлова ЭА, Садыков ЮХ, Холмухамедов ЭЛ, Гренадер АК. Эффект тримекаина, аймалина, стеноприла и хлорацизина на колебания потоков в митохондриях печени крыс. Укр Биох Журнал 1984, 56:207-210.



Pages:     | 1 ||
 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.