авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии фгуп государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции про мышленных микроорганизмов (фгуп госнии генетика). научный к

На правах рукописи

Работа выполнена в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ФГУП «Государственный научно-исследовательский институт генетики и селекции про мышленных микроорганизмов» (ФГУП «ГосНИИ генетика»).

Научный консультант:

доктор биологических наук

, профессор, НИКИТИН АЛЕКСЕЙ ГЕОРГИЕВИЧ ФГУП «ГосНИИ генетики и селекции промышленных микроорганизмов», Носиков Валерий Вячеславович г. Москва.

Официальные оппоненты:

ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИИ РЯДА ГЕНОВ-КАНДИДАТОВ С доктор биологических наук, Институт ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА Сломинский Петр Андреевич молекулярной генетики РАН, г. Москва.

доктор медицинских наук, профессор, Московский государственный медико стоматологическиий университет им. Н.А.

Терещенко Сергей Николаевич Семашко, г. Москва.

03.00.03 – молекулярная биология

Ведущая организация: ГУ Медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук (ГУ МГНЦ РАМН, г. Москва).

Защита состоится «» марта 2008 г. в 14 часов на заседании Диссертационного совета Д.217.013.01 при Государственном научно-исследовательском институте генетики и селек ции промышленных микроорганизмов по адресу: 117545, Москва, 1-й Дорожный проезд, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУП «ГосНИИ генетика».

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени Реферат разослан «» марта 2008 г.

кандидата биологических наук

Ученый секретарь Диссертационного совета, кандидат биологических наук Г. Г. Заиграева Москва – 1 тиватор 1 рецептора, активируемого пролифератором пероксисом типа

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

(PPARGC1A), рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа (PPARD), адренорецепторы 1, 2 (ADRB1, ADRB2), фермент, превращающий ан Актуальность проблемы. В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания яв гиотензин I (ACE), 3-субъединицу G-белка (GNB3), поли(АДФ-рибоза)-полимеразу ляются основной причиной инвалидности и смертности в экономически развитых странах, 1 (ADPRT1), поли(АДФ-рибоза)-гидролазу (PARG) и -субъединицу цитохрома при этом на долю ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда приходится b(–245) (CYBA) в группе больных ишемической болезнью сердца и группе здоровых примерно две трети случаев смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.

индивидов среди русских г. Москвы.

Известно, что данные сердечно-сосудистые патологии являются многофакторными 2. Провести сравнительный анализ распределения аллелей и генотипов полиморфных заболеваниями с многочисленными звеньями патогенеза. Для таких заболеваний характе маркеров данных генов-кандидатов в исследованных выборках больных и здоровых рен сложный механизм формирования фенотипа, в основе которого лежит взаимодействие индивидов для выявления ассоциации изученных маркеров с развитием болезни и генетических факторов с факторами внешней среды. Исходя из современных представле определения вклада данных генов в наследственную предрасположенность к патоло ний о механизмах развития ИБС, можно выделить группы так называемых генов гии.

кандидатов, продукты которых могут быть прямо или косвенно вовлечены в развитие дан Научная новизна работы. В данной работе впервые исследована ассоциация поли ной патологии.

морфных маркеров C(–681)G гена PPARG3, Gly482Ser гена PPARGC1A, T(–87)C гена Так как атеросклероз является основным этиологическим фактором ишемической бо PPARD, Ser49Gly и Gly389Arg гена ADRB1, Gly16Arg и Glu27Gln гена ADRB2, G7831A гена лезни сердца, к генам-кандидатам, определяющим развитие ИБС и ее осложнений, можно ACE, C825T гена GNB3, Leu64Phe и Val762Ala гена ADPRT1, A(–431)G гена PARG и отнести группу генов системы антиокислительной защиты, генов системы репарации ДНК Tyr72His гена CYBA с ишемической болезнью сердца (ИБС). Обнаружена ассоциация поли и генов, кодирующих адренорецепторы и рецепторы, активируемые пролифераторами пе морфного маркера Tyr72His гена CYBA с развитием ИБС. Установлено, что носители гено роксисом. Современная стратегия исследования генетической составляющей многофактор типа Tyr/Tyr данного полиморфного маркера имеют повышенный риск развития ИБС, тогда ных заболеваний включает в себя поиск полиморфных маркеров в генах-кандидатах и как носители генотипа His/His имеют пониженный риск развития ИБС. Обнаружена ассо оценку их ассоциации с заболеванием.

циация полиморфного маркера C825T гена GNB3 с развитием ИБС. Установлено, что носи Установление ассоциации гена с заболеванием и последующая оценка индивидуаль тели аллеля С и генотипа СС данного полиморфного маркера имеют повышенный риск раз ного генетического риска имеют важное значение для разработки дифференцированного вития ИБС. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера T(–87)C гена PPARD с разви подхода к профилактике и лечению данной патологии и ее осложнений в зависимости от тием ИБС. Установлено, что носители аллеля С и генотипа СС данного полиморфного мар наследственной предрасположенности конкретного пациента. Поэтому в настоящее время кера имеют повышенный риск развития ИБС. Все вышеизложенные результаты получены одним из наиболее прогрессивных подходов является разработка стратегии ранней диаг впервые.

ностики, прогнозирования и превентивной терапии заболевания с использованием гене Практическая ценность работы. Показано, что исследованные полиморфные марке тических маркеров.

ры генов CYBA, GNB3 и PPARD могут использоваться для прогноза течения заболевания у Цель и задачи работы. Целью данной работы было изучение ассоциации полиморф больных с ИБС. Выявление ассоциации полиморфных маркеров генов CYBA, GNB3 и ных маркеров ряда генов-кандидатов с развитием ишемической болезни сердца. Для дос PPARD с развитием ИБС открывает новые перспективы в выделении групп пациентов с вы тижения этой цели были поставлены следующие задачи:

соким риском развития патологии.

1. Определить частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов, кодирую Апробация работы. Диссертационная работа была представлена на заседании щих рецептор, активируемый пролифератором пероксисом типа 3 (PPARG3), коак Секции молекулярной биологии Ученого Совета ФГУП «ГосНИИ Генетика» 19 февраля 3 2008 г. Результаты настоящей работы докладывались на Российском национальном кон- ра праймеров и рестриктаз использовали пакет программ Invitrogen Vector NTI Advance грессе кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам", г. Томск, Россия (12 – (версия Education).

14 октября 2004 г.);

Российском национальном конгрессе кардиологов "От диспансериза- Таблица 1.

ции к высоким технологиям", Москва, Россия (10 – 12 октября 2006 г.);

на международной Общая характеристика обследованных групп больных с наличием (“ИБС+”) и отсутствием конференции “From Human Genetic Variations to Prediction of Risks and Responses to Drugs (“ИБС–”) ишемической болезни сердца.

and Environment”, остров Санторин, Греция (29 сентября – 2 октября 2006 г.).

“ИБС+“ “ИБС–“ Показатель (n = 313) (n = 132) Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, включая 3 статьи, а также тезисы докладов и сообщений на конференциях. 55,5 ± 9, 60,2 ± 4, Возраст, лет (среднее значение ± S.D*) Структура диссертации. Диссертация состоит из следующих разделов: введение, об Пол (мужчины / женщины) 167/146 69/ зор литературы, описание использованных материалов и методов, результаты и их обсуж Курящие 66 дение, выводы и список литературы. Материалы диссертации изложены на 126 страницах машинописного текста и содержат 18 таблиц и 8 рисунков. В работе процитировано 174 за Сахарный диабет типа 2 в анамнезе 67 рубежных и 12 отечественных литературных источников.

Систолическое давление (мм.рт.ст.) 137.1 ± 1.18 144.1 ± 1. Диастолическое давление (мм.рт.ст.) 81.7 ± 0.59 88.8 ± 0. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Исследование ассоциации полиморфных маркеров ряда генов-кандидатов с Уровень холестерина (мм/л) 6.2 ± 0.09 5.6 ± 0. ишемической болезнью сердца (ИБС).

Уровень триглицеридов (мм/л) 2.56 ± 0.094 1.90 ± 0. Изучение ассоциации полиморфных маркеров генов-кандидатов с ИБС проводили, *S.D. – cтандартное отклонение используя две группы пациентов, общая характеристика которых приведена в таблице 1. В исследование включались пациенты с ИБС, поступившие в стационар Городской клиниче- Идентификация аллелей полиморфных маркеров проводилась с использованием по ской больницы (ГКБ) № 51. Диагноз ставили на основании клинических и биохимических лимеразной цепной реакции, последующего расщепления фрагментов ДНК рестриктазами, исследований и данных коронароангиографии (у части больных). У части больных ИБС и электрофоретического разделения фрагментов ДНК в 8%-ном полиакриламидном геле был диагностирован инфаркт миокарда (ИМ). Контрольная группа представляла собой слу- или 2%-ном агарозном геле.

чайную выборку пациентов, имеющих аналогичный профиль основных факторов риска 1.1. Исследование ассоциации полиморфного маркера C(–681)G гена PPARG3 c сердечно-сосудистых заболеваний, у которых проведенная эхо- и электрокардиография не ИБС.

выявила достоверных признаков ИБС.

Продукт экспрессии гена PPARG, PPAR, контролирует экспрессию генов, вовлечен Выборки были этнически однородны и составлены из русских (на основании паспорт ных в регуляцию обмена жирных кислот и адипогенез. PPAR существует в виде несколь ных данных), проживающих в г. Москве. Геномную ДНК пациентов использовали для ам ких белковых изоформ, являющихся результатом альтернативного сплайсинга на 5`-конце плификации фрагментов ДНК, содержащих полиморфные маркеры ряда генов-кандидатов, гена PPARG. Точный механизм транскрипционного регулирования метаболизма сердечной предположительно вовлеченных в патогенез атеросклероза и ишемической болезни сердца.

мышцы семейством PPAR до настоящего времени остается невыясненным, но ряд иссле Анализ нуклеотидных последовательностей осуществляли с помощью системы NCBI дований показал, что наблюдается высокий уровень экспрессии этих транскрипционных в сети Интернет (www.ncbi.nlm.nih.gov). Использовали следующие разделы: MapView (по факторов в миоцитах (Yamamoto et al., 2001;

Asakawa et al., 2002;

Gilde et al., 2003;

Xu et al., строение генетической карты), dbSNP (информация о полиморфных маркерах). Для подбо 2005). Помимо прямого влияния на метаболизм сердечной мышцы, PPAR является регуля 5 1.2 Исследование ассоциации полиморфного маркера Gly482Ser гена PPARGC1A с тором энергетического баланса и ряд полиморфных маркеров в гене PPARG ассоциированы ИБС.

с повышенным индексом массы тела и распределением жировой ткани в организме, что яв Продукт экспрессии гена PPARGC1A играет ключевую роль в метаболизме клеток ляется факторами риска для развития атеросклероза.

миокарда. Активация PGC-1 в миоцитах сердца ведет к индукции генов, кодирующих Известно несколько полиморфных маркеров в гене, кодирующем PPAR, и фланки ферменты системы перекисного окисления липидов (Lehman et al., 2000), а также активи рующих его областях. Из них наиболее изучен однонуклеотидный полиморфизм C/G в эк рует ряд транскрипционных факторов, таких как ERR, ERR и NRF-1, которые стимули зоне 1, приводящий к аминокислотной замене Pro12Ala в аминокислотной последователь руют биогенез митохондрий и усиливают экспрессию генов, кодирующих компоненты сис ности белка PPAR. Но по данным, полученным разными исследователями, этот полимор темы переноса электронов в митохондриях (Huss et al., 2004). Белки семейства PGC-1 уве физм не ассоциирован с развитием патологий сердечно-сосудистой системы (Al-Shali et al., личивают активность транскрипционных факторов путем прямых белок-белковых взаимо 2004;

Rhee et al., 2007;

Wang et al., 2007). В нашей работе мы использовали малоизученный действий и, помимо PGC-1, в это семейство входит также коактиваторы PGC-1 и PGC-1r однонуклеотидный полиморфизм C(–681)G, который находится в промоторной области ге (Andersson et al., 2001;

Lin et al., 2002;

Lin et al., 2005;

Finck et al., 2006;

Soyal et al., 2006).

на PPARG. Недавно было показано, что аллель G этого полиморфного маркера ассоцииро PGC-1 и PGC-1 экспрессируются в бурой жировой ткани, сердце, скелетных мыш ван с повышенным индексом массы тела (Cecil et al., 2006), но других исследований ассо цах и почках (Puigserver et al., 1998). Несмотря на относительно большое количество ин циации с патологиями сердечно-сосудистой системы не проводилось.

формации об эффектах PGC-1 в изолированных миоцитах и модельных системах, о его В нашей работе при исследовании распределения частот аллелей и генотипов поли регуляторной роли в человеческом сердце известно мало. Пока неизвестно, уменьшается ли морфного маркера C(–681)G гена PPARG3 в группах “ИБС+” и “ИБС–” статистически дос экспрессия или активность PGC-1 при сердечно-сосудистых патологиях. В гене товерных различий получено не было (табл. 2).

PPARGC1A обнаружен ряд полиморфных маркеров, которые показали ассоциацию с инсу Таким образом, полиморфный маркер C(–681)G гена PPARG3 не ассоциирован с раз линорезистентностью и сахарным диабетом типа 2 (Ek et al., 2001;

Hara et al., 2002;

витием ИБС у русских г. Москвы.

Andrulionyte et al., 2004;

Oberkofler et al., 2004). Однако остается неясным, ассоциированы Таблица 2.

ли эти полиморфные маркеры с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера В нашей работе Таблица 3.

C(–681)G гена PPARG3 в группах “ИБС+” и “ИБС–”.

мы использовали по Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти Частота аллелей и лиморфный маркер пов полиморфного маркера Gly482Ser гена PPARGC1A в груп генотипов Аллели и Уровень Gly482Ser гена Значение 2 пах “ИБС+” и “ИБС–”.

генотипы значимости p “ИБС+” “ИБС–“ PPARGC1A, располо (n = 313) (n = 132) Частота аллелей и женный в экзоне 8. Ряд Уровень генотипов Аллель C 0,773 0,788 Значение Аллели и гено значимости 0,23 0,63 2 новых исследований типы “ИБС+” “ИБС–“ p Аллель G 0,227 0, (n = 313) (n = 132) показал ассоциацию Генотип CC 0,601 0, этого полиморфизма с Аллель Gly 0,671 0, 0,02 0, 0,32 0, Генотип CG 0,345 0, сердечно сосудистыми Аллель Ser 0,329 0, Генотип GG 0,054 0, патологиями при са Генотип Gly/Gly 0,431 0, харном диабете типа 0,56 0, Генотип Gly/Ser 0,479 0, (Lai et al., 2008) и ги Генотип Ser/Ser 0,089 0, пертонией (Andersen et 7 al., 2005;

Xie et al., 2007). Данные по изучению ассоциации этого полиморфного маркера с При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера ИБС отсутствуют. T(–87)C гена PPARD (табл. 4) были обнаружены статистически достоверные различия. Бы В нашей работе при исследовании распределения частот аллелей и генотипов поли- ло показано, что носители аллеля С и генотипа СС имеют повышенный риск развития ИБС морфного маркера Gly482Ser гена PPARGC1A в группах “ИБС+” и “ИБС–” статистически (OR = 1,43 и 2,19, соотв.), в то время как носители аллеля Т и генотипа TC – пониженный достоверных различий получено не было (табл. 3). Таким образом, полиморфный маркер риск (OR = 0,28 и 0,70, соотв.).

Gly482Ser гена PPARGC1A не ассоциирован с развитием ИБС у русских г. Москвы.

Таблица 4.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера 1.3. Исследование ассоциации полиморфного маркера T(–87)C гена PPARD c T(–87)C гена PPARD в группах “ИБС+” и “ИБС–”.

ИБС.

Частота аллелей и ге Уровень нотипов Белки семейства PPAR регулируют экспрессию генов с помощью связывания с регу- Аллели и ге Значение 2 значимости OR [CI 95%] нотипы “ИБС+” “ИБС–“ ляторными элементами в промоторных областях генов. Необходимым кофактором для них p (n = 313) (n = 132) является рецептор ретиноидов Х (RXR) и активность комплекса PPAR/RXR зависит от дос Аллель T 0,347 0,432 0,70 [0,52 – 0,94] тупности лигандов для PPAR и RXR. Наиболее значимыми эндогенными лигандами для 5,77 0, Аллель C 0,653 0,568 1,43 [1,07 – 1,92] семейства PPAR являются длинноцепочечные жирные кислоты и их метаболиты. До недав Генотип TT 0,281 0,258 – них пор изоформы PPAR/ были мало изучены. PPAR/ экспрессируются во всех тканях - 29,24 4,7 · Генотип TC 0,131 0,348 0,28 [0,17 – 0,46] тела, но в миоцитах наблюдается повышенный уровень экспрессии (Gilde et al., 2003). Было Генотип CC 0,588 0,394 2,19 [1,45 – 3,32] показано, что изоформы PPAR/ защищают миоциты от апоптоза, вызванного окисли Таким образом, полиморфный маркер T(–87)C гена PPARD ассоциирован с развитием тельным стрессом, с помощью увеличения экспрессии каталазы, которая разлагает пери ИБС у русских г. Москвы.

кись водорода (Pesant et al., 2006).

В гене PPARD обнаружен ряд полиморфизмов, для одного из которых, а именно 1.4. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Ser49Gly и Gly389Arg гена T(–87)C, показана ассоциация с сахарным диабетом типа 2 (Andrulionyte et al., 2006), инсу ADRB1 c ИБС.

линорезистентностью (Hu et al., 2006), метаболическим синдромом (Robitaille et al., 2007) и -адренергические рецепторы играют важную роль в функционировании сердечно уровнем липопротеинов высокой плотности (Aberle et al., 2006).

сосудистой системы и развитии ее заболеваний. 1-рецепторы превалирует в сердце, со Полиморфизм T(–87)C (также известен под обозначением T294C) находится в промо ставляя примерно 80% от всех бета-рецепторов миокарда, а 1- и 2-рецепторы в почках торной области гена PPARD на расстоянии 87 нуклеотидов от точки инициации трансля стимулируют высвобождение ренина, который активирует ренин-ангиотензин ции. Было обнаружено, что этот полиморфизм оказывает влияние на связывание транс альдостероновую систему. 2-рецепторы также находятся в артериях, где их стимуляция крипционного фактора Sp-1 и аллель С ассоциирован с повышенной транскрипционной ак ведет к расширению сосудов. 3-рецепторы были обнаружены относительно недавно и их тивностью (Skogsberg et al., 2003). В этом же исследовании было установлено, что аллель С роль до конца не установлена (Johnson et al., 2002).

полиморфного маркера T(–87)C гена PPARD ассоциирован с пониженным уровнем липо Роль бета-адренорецепторов в работе сердечно-сосудистой системы подтверждается протеинов низкой плотности, в то время как другие полиморфные маркеры (C(–409)T, C73T широким применением лекарственных средств, действие которых основано на связывании и A255G) не показали ассоциации с уровнями липопротеинов высокой и низкой плотности.

с -рецепторами. Бета-адреноблокаторы используются при лечении хронических заболева В связи с этим в нашем исследовании мы анализировали полиморфный маркер T(–87)C ге ний сердца, гипертонии, инфаркта миокарда и т.д.

на PPARD, как наиболее вероятный функционально значимый полиморфизм промоторной области.

9 Исходя из этого, представляется интересным исследовать вклад генетических поли- рецепторных взаимодействий в клетке. Был проведен ряд исследований для изучения ассо морфизмов генов, кодирующих бета-адренорецепторы, в развитие сердечно-сосудистых циации этих полиморфных маркеров с гипертонией (Bengtsson, Melander et al., 2001;

Ranade паталогий, таких как ИБС. et al., 2002) и сердечной недостаточностью (Tesson et al., 1999;

Borjesson et al., 2000). К со Полиморфизмы в гене ADRB1, который кодирует 1-рецептор, были обнаружены в жалению, полученные данные противоречивы и скудны, что требует более широких иссле дований этих несомненно интересных полиморфизмов.

1999 г. (Maqbool et al., 1999). Наиболее изученными являются полиморфные маркеры В нашей работе Ser49Gly и Gly389Arg, так как они имеют удобные для исследований по схеме «случай Таблица 6.

при исследовании рас контроль» частоты минорных аллелей. Позже были найдены еще 12 однонуклеотидных по Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти пределения частот ал лиморфизмов, пять из которых приводили к замене аминокислоты в аминокислотной по пов полиморфного маркера Gly389Arg гена ADRB1 в группах лелей и генотипов по следовательности белка, но так как все эти полиморфизмы обнаружены одной группой ис “ИБС+” и “ИБС–”.

лиморфных маркеров следователей, требуется независимое подтверждение их существования (Podlowski et al., Частота аллелей и Ser49Gly и Gly389Arg Уровень 2000). генотипов Значение Аллели и гено значимости 2 гена ADRB1 в группах типы Было показано, что полиморфизм Ser49Gly, который находится на N-концевом вне- “ИБС+” “ИБС–“ p (n = 313) (n = 132) “ИБС+” и “ИБС–” ста клеточном участке рецептора, не оказывает какого-либо эффекта ни на связывание лиганда Аллель Arg 0,773 0,780 тистически достовер с рецептором, ни на эффективность связывания с G-белком, но при длительном взаимодей- 0,05 0, Аллель Gly 0,227 0,220 ных различий получено ствии с агонистами плотность рецепторов с вариантом Ser49 оказывается на 25% выше Генотип Arg/Arg 0,601 0,629 не было (табл. 5–6). Та плотности рецепторов с вариантом 49Gly. Дальнейшие исследования подтвердили, что ва 0,92 0, Генотип Arg/Gly 0,345 0,303 ким образом, поли риант Ser49 имеет более высокий уровень экспрессии чем 49Gly (Rathz et al., 2002), что без Генотип Gly/Gly 0,054 0,068 морфные маркеры условно оказывает влияние на степень активации симпатической нервной системы и тече Ser49Gly и Gly389Arg гена ADRB1не ассоциированы с развитием ИБС у русских г. Москвы.

ние заболеваний, связанных с этим.

Аналогичные ис Таблица 5.

1.5. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Gly16Arg и Glu27Gln гена следования, проведен Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти ADRB2 c ИБС.

ные для полиморфизма пов полиморфного маркера Ser49Gly гена ADRB1 в группах К настоящему времени обнаружено 11 полиморфизмов в гене ADRB2, который коди Gly389Arg, располо “ИБС+” и “ИБС–”.

рует 2-адренорецептор, четыре из которых приводят к заменам аминокислот в позициях женного в области свя Частота аллелей и Уровень генотипов зывания рецептора с G- 16, 27, 34 и 164 (Liggett, 1997). Полиморфный маркер Val34Met имеет очень низкую частоту Значение Аллели и гено значимости типы “ИБС+” “ИБС–“ белком, показали что встречаемости минорного аллеля и малоинтересен для исследований ассоциации с сердеч p (n = 313) (n = 132) вариант 389Arg облада- но-сосудистыми заболеваниями.

Аллель Ser 0,915 0,913 ет повышенно способ- Функциональные эффекты полиморфизмов Gly16Arg и Glu27Gln были исследованы в 0,01 0, Аллель Gly 0,085 0,087 ностью связываться с нескольких работах (Green et al., 1994;

Green et al., 1995;

Chong et al., 2000), но никакого Генотип Ser/Ser 0,840 0,833 G-белками и уровень влияния на лиганд-рецепторное взаимодействие или экспрессию обнаружено не было.

0,10 0, Генотип Ser/Gly 0,150 0,159 аденилатциклазы в два Множество исследований ассоциации этих полиморфных маркеров с гипертонией Генотип Gly/Gly 0,010 0, раза превышает тако- (Timmermann et al., 1998;

Gratze et al., 1999;

Busjahn et al., 2000;

Rosmond et al., 2000;

вой для варианта Gly389 (Mason et al., 1999). Bengtsson, Orho-Melander et al., 2001) и сердечной недостаточностью (Liggett et al., 1998;

Все эти данные позволяют предположить, что полиморфизмы Ser49Gly и Gly389Arg Wagoner et al., 2000) не обнаружили значимых ассоциаций полиморфизмов Gly16Arg и гена ADRB1 имеют функциональную значимость и могут влиять на процессы лиганд- Glu27Gln гена ADRB2 с заболеваниями, но одно из исследований показало изменение соот 11 ношения 1- и 2-рецепторов в сердце от 80:20 к 60:40 при сердечной недостаточности, что 1.6. Исследование ассоциации полиморфного маркера G7831A гена ACE c ИБС.

Регуляция кровообращения осуществляется за счет сложного взаимодействия двух указывает на возможную роль полиморфных маркеров гена ADRB2 в течении заболевания прессорных систем – симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой. Ренин (Bristow, 2000).

ангиотензиновая система (РАС) отвечает за регуляцию тонуса кровеносных сосудов, под В нашей работе Таблица 7.

держание водно-солевого гомеостаза, обеспечивает питание и стимулирует пролиферацию при исследовании рас Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти клеток гладкой мускулатуры сосудов и миокарда. Таким образом, РАС напрямую вовлече пределения частот ал пов полиморфного маркера Gly16Arg гена ADRB2 в группах на в физиологическую регуляцию кровяного давления, и гены, кодирующие компоненты лелей и генотипов по “ИБС+” и “ИБС–”.

данной системы, могут рассматриваться в качестве генов-кандидатов, чьи продукты участ лиморфных маркеров Частота аллелей и Уровень генотипов вуют в развитии сосудистых патологий. Помимо общециркуляторной системы существуют Gly16Arg и Glu27Gln Значение Аллели и гено значимости типы автономные и специфичные локальные РАС (сосудистые, миокардиальная). Фермент ренин гена ADRB2 в группах “ИБС+” “ИБС–“ p (n = 313) (n = 132) (синтезируется юкстагломерулярными клетками почек), являясь дипептидилкарбоксипеп “ИБС+” и “ИБС–” ста Аллель Gly 0,695 0,682 тидазой, катализирует реакцию превращения неактивного белка антиотензиногена, секре тистически достовер 0,15 0, Аллель Arg 0,305 0,318 тируемого печенью, в ангиотензин I (AI) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu). По ных различий получено Генотип Gly/Gly 0,466 0,477 следний, в свою очередь, под действием другой карбоксипептидазы (фермента, превра не было (табл. 7–8). Та 1,95 0, Генотип Gly/Arg 0,457 0,409 щающего ангиотензин I, локализованного на поверхности клеток эндотелия) превращается ким образом, поли Генотип Arg/Arg 0,077 0,114 в регуляторный вазоактивный октапептид ангиотензин II (AII) (Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro морфные маркеры Таблица 8. Phe). AII повышает артериальное давление, вызывая спазм артериол.

Gly16Arg и Glu27Gln Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти- Наиболее изученным полиморфизмом гена ACE, кодирующего фермент, превращаю гена ADRB2 не ассо пов полиморфного маркера Glu27Gln гена ADRB2 в группах щий ангиотензин I, является полиморфизм типа вставка/отсутствие вставки циированы с развитием “ИБС+” и “ИБС–”. (insertion/deletion, I/D). Показано, что полиморфизм типа I/D связан со степенью экспрессии ИБС у русских г. Мо Частота аллелей и данного гена и, следовательно, с содержанием фермента в плазме. К настоящему времени сквы.

Уровень генотипов Значение Аллели и гено- накоплено множество данных об ассоциации I/D полиморфизма гена ACE с инфарктом Несмотря на не значимости типы “ИБС+” “ИБС–“ p миокарда (Cambien et al., 1992;

Tiret et al., 1993;

Kamitani et al., 1995), заболеваниями почек удачный итог исследо (n = 313) (n = 132) (Tanaka et al., 1998) и сосудистыми осложнениями сахарного диабета (Fujisawa et al., 1995;

ваний ассоциации по Аллель Glu 0,577 0, Keavney et al., 1995;

Huang et al., 1998). Но работы, посвященные изучению ассоциации это 0,74 0,39 лиморфизмов генов Аллель Gln 0,423 0, го и других полиморфных маркеров гена ACE с ИБС, показали как наличие предрасполо ADRB1 и ADRB2 с сер Генотип Glu/Glu 0,403 0, женности, так и ее отсутствие в зависимости от рассматриваемых факторов риска, что тре дечно-сосудистыми за 1,06 0, Генотип Glu/Gln 0,348 0, бует дальнейшего изучения взаимосвязи полиморфизмов гена ACE и клинических проявле болеваниями как в ми Генотип Gln/Gln 0,249 0, ний сердечно-сосудистых патологий. Нами был выбран полиморфный маркер G7831A, рас ре, так и в нашей рабо положенный в интроне 7 гена ACE.

те, интересным представляется дальнейшее изучение эти полиморфизмов в области фарма когеномики препаратов, применямых при лечении ИБС и гипертонии, таких как бета адреноблокаторы.

13 В нашей работе при ис- Очевидно, что Таблица 10.

Таблица 9.

следовании распределе- гены, кодирующие Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти ния частот аллелей и ге- компоненты фермент пов полиморфного маркера Leu54Phe гена ADPRT1 в группах пов полиморфного маркера G7831A гена ACE в группах “ИБС+” нотипов полиморфного ных систем, участвую “ИБС+” и “ИБС–”.

и “ИБС–”.

маркера G7831A гена щих в защите клеток от Частота аллелей и Частота аллелей и Уровень Уровень Значение Аллели и гено- генотипов генотипов ACE в группах “ИБС+” и воздействия окисли Значение Аллели и гено- значимости значимости типы “ИБС+” “ИБС–“ типы p “ИБС–” статистически тельного стресса и сво “ИБС+” “ИБС–“ p (n = 313) (n = 132) (n = 313) (n = 132) достоверных различий бодных радикалов, яв Аллель Leu 0,390 0, 4,01 0, Аллель A 0,401 0,333 получено не было ляются генами Аллель Phe 0,610 0, 3,60 0, Аллель G 0,599 0,667 (табл. 9). Таким образом, кандидатами для изу Генотип Leu/Leu 0,185 0, Генотип AA 0,131 0,091 полиморфный маркер чения ассоциации с 5,82 0, Генотип Leu/Phe 0,409 0, 4,14 0, Генотип AG 0,540 0,485 G7831A гена ACE не ас- развитием атеросклеро Генотип Phe/Phe 0,406 0, Генотип GG 0,329 0,424 социирован с развитием за и дальнейших ос Таблица 11.

ИБС у русских г. Москвы. ложнений, так как Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти окислительный стресс пов полиморфного маркера Val762Ala гена ADPRT1 в группах стал рассматриваться в 1.7. Исследование ассоциации полиморфных маркеров Leu54Phe и Val762Ala гена “ИБС+” и “ИБС–”.

последнее время как ADPRT1 c ИБС. Частота аллелей и Уровень генотипов Поли(АДФ-рибоза)-полимераза (PARP1) играет существенную роль в распознавании один из главных фак Значение Аллели и гено значимости типы повреждений и репарации ДНК. PARP1 интенсивно связывается с одиночными и двойными торов возникновения “ИБС+” “ИБС–“ p (n = 313) (n = 132) разрывами ДНК, образовавшимися при непосредственном повреждении ДНК или при фер- атеросклеротических Аллель Val 0,850 0, ментативном воздействии во время репарации ДНК. Дальнейший процесс синтеза по- бляшек и эндотелиаль 1,28 0, Аллель Ala 0,150 0, ли(АДФ-рибозы) предшествует началу репарации поврежденной ДНК. Цепи полимера, ных дисфункций.

Генотип Val/Val 0,760 0, синтезированные в ядрах в ответ на мутагенное воздействие, распадаются через 1–2 мину- Ген ADPRT1, ко 1,01 0, Генотип Val/Ala 0,179 0, ты после завершения их синтеза благодаря действию гидролазы поли(АДФ-рибозы) – дирующий поли(АДФ Генотип Ala/Ala 0,061 0, PARG. рибоза)-полимеразу Недавние исследования показали патогенетическую роль окислительного стресса и PARP1, состоит из двух функционально различающихся частей: N-концевого ДНК сопутствующих процессов, таких как активация металлопротеиназ (семейство MMP) и по- связывающего и С-концевого каталитического доменов. Между ними находится домен ау ли(АФД-рибоза)-полимеразы, в различных формах сердечно-сосудистых патологий (Li et томодификации. Известен ряд полиморфизмов в этом гене из которых наиболее изученны al., 2001;

Sorescu et al., 2002;

Tyagi et al., 2003;

Berry et al., 2004;

Ferrari et al., 2004;

Szabo et ми являются Leu54Phe, расположенный в экзоне 2 в области «цинковых пальцев», и al., 2004). Была продемонстрирована повышенная активность поли(АДФ-рибоза)- Val762Ala, расположенный в экзоне 17 в начале каталитического домена. Исследований ас полимеразы в тканях сердца при сердечной недостаточности по сравнению со здоровыми социации этих полиморфных маркеров с ИБС или другими сердечно-сосудистыми патоло донорами, что явилось клеточным ответом на возросшие уровни конечных продуктов гли- гиями до настоящего времени не проводилось.

козилирования вследствие окислительного стресса (Molnar et al., 2006). В нашей работе при исследовании распределения частот аллелей и генотипов поли морфных маркеров Leu54Phe и Val762Ala гена ADPRT1в группах “ИБС+” и “ИБС–” стати стически достоверных различий получено не было (табл. 10–11), но полученные значения 15 уровней значимости для алелей и генотипов полиморфного маркера Leu54Phe указывают на ческой субъединицы Nox (существует пять подтипов Nox1-5) и субъединицы с низкой мо возможную малочисленность выборки, что не позволило обнаружить ассоциацию с ИБС. лекулярной массой p22phox, общей для всех оксидаз НАДФ. Было установлено, что экс На основе полученных данных можно говорить о тенденции повышения частоты генотипа прессия Nox2, Nox4 (эти субъединицы являются основными субъединицами НАДФ-оксидаз Phe/Phe и понижения частоты генотипа Leu/Leu в группе “ИБС+” и о возможном предрас- в сердце) и p22phox увеличивается после инфаркта миокарда (Fukui et al., 2001), а количе полагающем и защитном действиях этих генотипов соответственно. ство супероксидных радикалов, образуемых оксидазами НАДФ, возрастает при различным Таким образом, полиморфные маркеры Leu54Phe и Val762Ala гена ADPRT1 не ассо- эндотелиальных дисфункциях (Bauersachs et al., 1999). Все это дает основания предпола циированы с развитием ИБС у русских г. Москвы. гать, что полиморфные маркеры в генах, кодирующих субъединицы НАДФ-оксидаз, могут быть ассоциированы с развитием различных сердечно-сосудистых патологий.

Наиболее изученным полиморфным маркером гена, кодирующего субъединицу 1.8. Исследование ассоциации полиморфного маркера A(–431)G гена PARG c p22phox, является полиморфизм C/T в положении 242 мРНК, которому соответствует ами ИБС.

Ген PARG кодирует недавно открытую гидролазу поли(АДФ-рибозы) и действует в нокислотная замена His на Tyr в положении 72 аминокислотной последовательности белка клетке в тесном взаимодействии с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой. В настоящий момент p22phox. Ряд исследований обнаружили ассоциацию этого полиморфного маркера с небла основная часть исследований посвящена установлению структуры и функций поли(АФД- гоприятными исходами при ИБС (Kuroda et al., 2007), гипертонией (Moreno et al., 2006) и рибоза)-гидролазы и данные по изучению ассоциации гена PARG с какими-либо заболева- ишемической болезнью сердца (Mata-Balaguer et al., 2004) в различных еворопейских попу ниями отсутствуют. Для изучения ассоциации с ИБС нами был выбран однонуклеотидный ляциях, но подобных исследований среди русских не проводилось.

полиморфизм A(–431)G, расположенный в промоторной области гена PARG. При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера В нашей работе C242T гена CYBA (табл. 13) были обнаружены статистически достоверные различия. Было Таблица 12.

Сравнительный анализ распределения частот аллелей и геноти- при исследовании рас- показано, что носители аллеля T и генотипа TT имеют повышенный риск развития ИБС (OR пов полиморфного маркера A(–431)G гена PARG в группах пределения частот ал- = 1,49 и 3,90, соотв.), в то время как носители аллеля C – пониженный риск (OR = 0,67).

“ИБС+” и “ИБС–”. лелей и генотипов по- Таким образом, полиморфный маркер C242T гена CYBA ассоциирован с развитием лиморфного маркера ИБС у русских г. Москвы.

Частота аллелей и Уровень генотипов A(–431)G гена PARG в Значение Аллели и гено значимости Таблица 13.

типы “ИБС+” “ИБС–“ группах “ИБС+” и p Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера (n = 313) (n = 132) “ИБС–” статистически C242T гена CYBA в группах “ИБС+” и “ИБС–”.

Аллель A 0,800 0,761 достоверных различий 1,69 0, Частота аллелей и ге Аллель G 0,200 0,239 получено не было Уровень нотипов Аллели и ге Значение Генотип AA 0,681 0,621 значимости OR [CI 95%] (табл. 12). нотипы “ИБС+” “ИБС–“ p 1,48 0, Генотип AG 0,240 0,280 (n = 313) (n = 132) Таким образом, Генотип GG 0,080 0,098 Аллель C 0,746 0,814 0,67 [0,47 – 0,96] полиморфный маркер 4,85 0, Аллель T 0,254 0,186 1,49 [1,04 – 2,14] A(–431)G гена PARG не ассоциирован с развитием ИБС у русских г. Москвы.

Генотип CC 0,601 0,659 0,69 [0,49 – 0,99] 7,31 0, Генотип CT 0,291 0,311 – 1.9. Исследование ассоциации полиморфного маркера C242T гена CYBA c ИБС.

Генотип TT 0,109 0,030 3,90 [1,36 – 11,22] Выше была отмечена роль окислительного стресса в развитии сердечно-сосудистых патологий. Потенциальными источниками высокореакционных частиц в сердце являются митохондрии, NO-синтетазы и оксидазы НАДФ. Все оксидазы НАДФ состоят из каталити 17 При анализе распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера 1.10. Исследование ассоциации полиморфного маркера C825T гена GNB3 c ИБС.

C825T гена GNB3 (табл. 14) были обнаружены статистически достоверные различия. Было G-белки экспрессируются во всех клетках человеческого организма и играют главную показано, что носители аллеля С и генотипа СС имеют повышенный риск развития ИБС роль в передаче сигналов от множества рецепторов с поверхности клетки. G-белки являют (OR = 1,55 и 1,63, соотв.), в то время как носители аллеля Т – пониженный риск (OR = 0,65).

ся гетеротримерами и состоят из -, - и -субъединиц. Семейство G-белков насчитывает Таким образом, полиморфный маркер C825T гена GNB3 ассоциирован с развитием 18 -субъединиц, 5 -субъединиц и 12 -субъединиц, кодируемых различными генами ИБС у русских г. Москвы.

(Downes et al., 1999), что позволяет образовывать различные варианты гетеротримеров. Бы Таблица 14.

ло показано, что вид -, - и -субъединиц определяет специфичность образуемого ими G Сравнительный анализ распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера белка (Gautam et al., 1998).

C825T гена GNB3 в группах “ИБС+” и “ИБС–”.

Из-за ключевого положения G-белков в системе передачи сигналов, предполагается, Частота аллелей и ге что мутации, изменяющие экспрессию или структуру этих белков, вносят свой вклад в Уровень нотипов Аллели и ге Значение 2 значимости OR [CI 95%] большое количество заболеваний. Было найдено большое количество полиморфизмов в ге- нотипы “ИБС+” “ИБС–“ p нах, кодирующих различные субъединицы G-белков, но наиболее интересным оказался по- (n = 313) (n = 132) лиморфный маркер C825T гена GNB3, который кодирует G3-субъединицу. Этот полимор- Аллель C 0,759 0,670 1,55 [1,13 – 2,12] 7,40 0, физм расположен в экзоне 10 и связан с альтернативным сплайсингом экзона 9, который Аллель T 0,241 0,330 0,65 [0,47 – 0,89] Генотип CC 0,591 0,470 1,63 [1,08 – 2,46] приводит к укороченному варианту субъединицы G3, называемому G3s (Siffert et al., 6,76 0, Генотип CT 0,335 0,402 – 1998). Позже были найдены полиморфные маркеры A(–350)G, расположенный в промотор Генотип TT 0,073 0,129 – ной области гена GNB3, и C1429T, расположенный в 3`-нетраслируемой области гена GNB3, но оба они оказались функционально незначимыми (Rosskopf et al., 2000). Биохими- На основании полученных результатов можно сделать вывод о том, что в развитии ческие исследования доказали, что вариант G3s может образовывать димеры с различны- ИБС существенную роль играют гены, кодирующие факторы, определяющие уровень обра ми -субъединицами (Rosskopf, Koch et al., 2003;

Rosskopf, Manthey et al., 2003). Эти иссле- зования супероксидных радикалов (CYBA), эффективность регуляции энергетического ба дования также подтвердили, что аллель 825T приводит к образованию варианта G3s, обла- ланса (PPARD) и скорость передачи сигналов (GNB3).

дающего повышенной биологической активностью, что значительно усиливает способно сти образуемых G-белков к передаче сигналов (Virchow et al., 1999;

Lindemann et al., 2001).

Все это вместе дает основания рассматривать аллель 825T полиморфного маркера C825T гена GNB3 в качестве генетического маркера усиленной сигнальной трансдукции.

К настоящему времени проведено большое количество исследований, посвященных изучения ассоциации полиморфного маркера C825T гена GNB3 с гипертонией (Benjafield et al., 1998;

Siffert et al., 1998;

Hengstenberg et al., 2001), атеросклерозом (Schafers et al., 2001;

Hanon et al., 2002;

Nurnberger et al., 2004) и ИБС (von Beckerath et al., 2000;

von Beckerath et al., 2003). Данные этих исследований носят противоречивый характер и сравнение их за труднено в силу различных подходов к формированию выборок, этнических неоднородно стей и методов обработки результатов, что безусловно потребовало проведения аналогич ного исследования в России, которое для полиморфизма C825T гена GNB3 было проведено впервые.

19 ВЫВОДЫ.

1. Определены частоты аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов PPARG3, СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ PPARGC1A, PPARD, ADRB1, ADRB2, ACE, GNB3, ADPRT1, PARG и CYBA в группах боль 1. Никитин, А.Г., Горашко, Н.М., Минушкина, Л.О., Кудряшова, О.Ю., Затейщиков, Д.А., ных ишемической болезнью сердца, а также в контрольной группе русских г. Москвы.

Сидоренко, Б.А., Носиков, В.В. (2003) Изучение ассоциации полиморфного маркера 2. Для ряда полиморфных маркеров генов PPARG3, PPARGC1A, ADRB1, ADRB2, ACE, G7831A гена ACE с ишемической болезнью сердца в московской популяции. Молеку ADPRT1 и PARG показано отсутствие ассоциации с ишемической болезнью сердца у рус- лярная биология, 37(1), 54-56.

ских г. Москвы. 2. Никитин, А.Г., Чудакова, Д.А., Спицина, Е.В., Минушкина, Л.О., Затейщиков, Д.А., Носиков, В.В., Дебабов, В.Г. (2007) Ассоциация полиморфного маркера С825Т гена 3. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера T(–87)C гена PPARD с развитием GNB3 с ишемической болезнью сердца. Генетика, 43(8), 1129-33.

ишемической болезни сердца у русских г. Москвы. Было показано, что носители аллеля С 3. Zateyshchikov, D.A., Minushkina, L.O., Brovkin, A.N., Savel'eva, E.G., Zateyshchikova, и генотипа СС имеют повышенный риск, в то время как носители аллеля Т и генотипа TC – A.A., Manchaeva, B.B., Nikitin, A.G., Sidorenko, B.A., Nosikov, V.V. (2007) Association of пониженный риск развития ИБС.

CYP2D6 and ADRB1 genes with hypotensive and antichronotropic action of betaxolol in 4. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера Tyr72His гена CYBA с развитием patients with arterial hypertension. Fundamental Clininical Pharmacology, 21(4), 437-43.

ишемической болезни сердца у русских г. Москвы. Было показано, что носители генотипа 4. Nosikov, V.V., Zateyshchikov, D.A., Nikitin, A.G., Minushkina, L.O., Babunova, N.B., Tyr/Tyr имеют повышенный риск, в то время как носители генотипа Hys/Hys – пониженный Sidorenko, B.A. Association of MTHFR and GNB3 genes with coronary artery disease among риск развития ИБС. Russians. Abstracts of the Second “Biologie Prospective” Conference “From Human Genetic Variations to Prediction of Risks and Responses to Drugs and Environment”, p.A54, 5. Обнаружена ассоциация полиморфного маркера C825T гена GNB3 с развитием ише Santorini Island, Greece (September 30 – October 4, 2004).

мической болезни сердца у русских г. Москвы. Было показано, что носители аллеля С и 5. Затейщиков, Д.А., Никитин, А.Г., Минушкина, Л.О., Затейщикова, А.А., Носиков, В.В., генотипа СС имеют повышенный риск, в то время как носители аллеля Т – пониженный Сидоренко, Б.А.Ассоциация полиморфного маркера С825Т гена GNB3 с регуляцией риск развития ИБС.

тонуса сосудов у больных ишемической болезнью сердца. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам", стр.174, г. Томск, Россия (12 – 14 октября 2004 г.).

6. Носиков, В.В., Затейщиков, Д.А., Никитин, А.Г., Чумакова, О.С., Воронько, О.Е., Минушкина, Л.О., Бабунова, Н.Б., Сидоренко, Б.А. Генетические основы наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца. Анализ ассоциации генов GNB3, NOS3 и AT2R1. Материалы Российского национального конгресса кардиологов "Российская кардиология: от центра к регионам", стр. 355, г. Томск, Россия (12 – 14 октября 2004 г.).

7. Nosikov, V.V., Zateyshchikov, D.A., Nikitin, A.G., Chumakova, O.S., Savost’yanov, K.V., Minushkina, L.O., Voron’ko, O.E., Babunova, N.B., Sidorenko, B.A. Genetic basis of inherited predisposition to coronary artery disease. Abstracts of the 75th Congress of European Atherosclerosis Society, p.14 (

Abstract

W03-P-008), Prague, Czech Republic (April 23 – 26, 2005).

21 8. Никитин, А.Г., Затейщиков, Д.А., Воронько, О.Е., Минушкина, Л.О., Бабунова, Н.Б., Чумакова, О.С., Горашко, Н.М., Чудакова, Д.А., Сидоренко, Б.А., Носиков, В.В.

Генетические основы наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца. Материалы V Съезда Российского общества медицинских генетиков, стр. 238, г. Уфа, Россия (24 – 27 мая 2005).

9. Zateyshchikov, D.A., Dankovtseva, E.N., Nikitin, A.G., Koroleva, O.S., Brovkin, A.N., Yakunina, N.Yu., Chudakova, D.A., Nosikov, V.V., Sidorenko, B.A. Genetic predisposition to early onset of coronary artery disease. Abstracts of the XIV International Symposium on Atherosclerosis, p.131 (Abstract Mo-P6:387), Rome, Italy (June 18 – 22, 2006).

10. Zateyshchikov, D.A., Nosikov, V.V., Brovkin, A.N., Minushkina, L.O., Nikitin, A.G., Sidorenko, B.A. Relationship between clinical response to betaxolol (lokren) in Russian patients with essential hypertension and polymorphous markers of ADRB1, CYP1A1, CYP1A2 and CYP2D6 genes. Abstracts of the Third “Biologie Prospective” Conference “From Human Genetic Variations to Prediction of Risks and Responses to Drugs and Environment”, p.A77 – A78, Santorini Island, Greece (September 29 – October 2, 2006).

11. Носиков, В.В., Затейщиков, Д.А., Никитин, А.Г., Чумакова, О.С., Бровкин, А.Н., Минушкина, Л.О., Чудакова, Д.А., Шестаков, А.Е., Воронько, О.Е., Бабунова, Н.Б., Сидоренко, Б.А. Генетические основы наследственной предрасположенности к ишемической болезни сердца среди этнических русских, проживающих в Москве.

Материалы Российского национального конгресса кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям", стр. 263, Москва, Россия (10 – 12 октября 2006 г.).



 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.