авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:     | 1 ||

Разработка подходов к созданию лекарственных форм антибиотиков на основе полимерных наночастиц

-- [ Страница 2 ] --

b) концентрации моксифлоксацина в среде (n = 3, р 0.05 [*]) 4.3. Эффективность наносомального моксифлоксацина при лечении экспериментального туберкулеза у мышей. Как видно из Рис. 41, число КОЕ в легких мышей, леченных наносомальным Мокс, уменьшилось в 2,2 раза по сравнению со стандартной лекарственной формой. Этот результат коррелирует с повышенной активностью Мокс-ПБЦА в отношении M. tuberculosis, найденной в опытах in vitro.

Рис. 41. Число колониеобразующих единиц (КОЕ) в легких мышей, 1, инфицированных M. tuberculosis, КОЕ х 10* после лечения стандартной (Мокс) и наносомальной (Мокс-НЧ) формами моксифлоксацина.

0, Режим лечения: в/в, 3 х 10 мг/кг в дни 4, 5 и 6 после заражения (n = 10;

р = 0,95).

Контроль Мокс Мокс-НЧ Заключение. Полученные результаты уточняют наши представления о сфере применения наночастиц как носителей ЛВ, а также свидетельствуют о высокой практической ценности этой технологии.

Так на примере доксорубицина показано, что способность наночастиц преодолевать ГЭБ не только позволяет расширить спектр действия этого известного препарата, но и открывает новые возможности для неинвазивной химиотерапии опухолей мозга. Впоследствии мы показали, что ПБЦА НЧ, модифицированные полисорбатом, доставляют в мозг не только низкомолекулярные вещества, но и белки, такие как, например, фактор роста нервов, что предполагает возможность применения этой технологии для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Успех будущей наносомальной лекарственной формы зависит от множества факторов, наиболее важными из которых являются правильная постановка фармакологической задачи и выбор лекарственной субстанции.

Последний, в свою очередь, определяется свойствами субстанции, как биологическими распределения в организме, (особенности фармакокинетические параметры, способность проникать в орган-мишень, клетки и пр.), так и технологическими (устойчивость в условиях образования наночастиц, достаточная растворимость, способность к сорбции и пр.). Важную роль играет также выбор носителя.

Основой рационального дизайна наносомальных форм является показанная нами корреляция фармакокинетических и фармакодинамических параметров включенных в наночастицы лекарственных веществ, свидетельствующая также о том, что наночастицы не ограничивают биодоступность этих веществ. Так на примере доксорубицина и рифампицина хорошо видно, что, изменяя состав наночастиц, можно в значительной степени контролировать/оптимизировать биораспределение и эффективность наносомальных форм. Действительно, наносомальная форма позволяет повысить эффективность рифампицина при лечении туберкулеза путем оптимизации его биораспределения и повышения концентрации в легких, печени и селезенке. При этом обнаружена корреляция между концентрацией антибиотика в легких и антибактериальным эффектом.

Примечательно, что наносомальная форма обеспечивает двукратное повышение эффективности антибактериальных антибиотиков при лечении экспериментального туберкулеза и в том случае, когда эти антибиотики, как рифампицин и моксифлоксацин, быстро и хорошо проникают в клетки.

Данные, полученные при оценке эффективности наносомальных форм рифампицина на моделях септических инфекций и сальмонеллеза, также свидетельствуют об эффективности химиотерапии острых инфекций с помощью наносомальных препаратов.

ВЫВОДЫ 1. Разработана технология получения наносомальной формы доксорубицина на основе ПБЦА НЧ. Изучено влияние условий полимеризации на свойства НЧ.

2. ПБЦА НЧ, модифицированные полисорбатом 80, являются эффективным средством доставки доксорубицина в мозг при внутривенном введении. НЧ доставляют в мозг ~1% дозы введенной дозы, то есть проникают в мозг так, как если бы он не был защищен ГЭБ.

Наносомальная форма доксорубицина оказывает выраженное 3.

противоопухолевое действие на интракраниальную глиобластому у крыс, тогда как его стандартная лекарственная форма малоэффективна. Выявлено влияние состава наносомальной формы на фармакологический эффект.

3. Модификация ПБЦА НЧ полоксамером 188 позволяет при внутривенном введении доставить в мозг терапевтически эффективные концентрации ЛВ, поступление которых в мозг ограничивается ГЭБ.

4. Найденная корреляция между профилями сорбции белков и фармакологическим эффектом наносомальных форм доксорубицина предполагает, что проникновение в мозг ПБЦА НЧ, модифицированных полоксамером 188 или полисорбатом 80, происходит при участии аполипопротеина А-I, который эти частицы адсорбируют при введении в кровь.

5. Показано, что наносомальная форма доксорубицина на основе ПБЦА НЧ обладает радиационной устойчивостью, то есть может быть стерилизована радиационными методами. Определена стерилизующая доза 15 кГр.

6. Разработана технология получения наносомальных форм рифампицина на основе наночастиц ПБЦА и полилактидов. Кинетика выделения рифампицина из наночастиц зависит от структуры полимера.

7. Показано, что легкие не накапливают изученные НЧ с рифампицином. При этом концентрации наносомальных форм в легких зависят от градиента концентраций между кровью и легкими.

8. Модификация ПБЦА НЧ полоксамером 407 приводит к повышению концентрации связанного с НЧ рифампицина в легких. Показано, что влияние полоксамера 407 на распределение НЧ зависит от структуры полимера.

9. Включение рифампицина и моксифлоксацина в НЧ приводит к повышению их эффективности при лечении экспериментального туберкулеза по сравнению со стандартными лекарственными формами 10. Включение рифампицина и стрептомицина в НЧ приводит к повышению их эффективности при лечении острых бактериальных инфекций по сравнению со стандартными лекарственными формами.

11. Включение в ПБЦА НЧ нерастворимых в воде субстанций позволяет значительно повысить их содержание в водной фазе.

12. Использование исключительно фармацевтических ингредиентов, мягкие условия получения, позволяющие сохранять структуру биологически активных веществ, емкость, стабильность и возможность стерилизации предопределяют технологичность лекарственных форм на основе полибутилцианоакрилатных и полилактидных наночастиц.

Автор выражает искреннюю признательность проф. Й. Кройтеру (Университет им. Гёте, Франкфурт/Майн, Германия) и проф. Л.Б. Хейфецу (Еврейский медицинский исследовательский центр, Денвер, США), оказавшим неоценимую поддержку при выполнении работы и получении грантов INTAS, DFG и BII, благодаря которым работу удалось успешно завершить.

Автор сердечно благодарит к.б.н. А.С. Халанского, к.х.н. О.М.

Максименко, к.б.н. И.И. Любимова, д.м.н. Э.Р. Переверзеву, к.м.н. И.Д.

Трещалина и А.П. Будько за высокопрофессиональное содействие в процессе выполнения работы и ценные советы при ее написании.

Публикации по теме диссертации 1. Парамонов Д.В., Антонова Е.А., Жарова Н.Г., Гельперина С.Э., Столбова Г.А., Васин В.Б., Васильев А.Е., Трофимов В.И. О радиационной устойчивости лекарственной формы ампициллина на основе полиалкилцианоакрилатных наночастиц. //Хим.-фарм. ж. – 1996. – Т.30. – С.42-45.

2. Gulyaev A.E., Gelperina S.E., Skidan I.N., Antropov A.S., Kivman G.Ya., Kreuter J.

Significant transport of doxorubicin into the brain with Ps 80-coated nanoparticles.

//Pharm. Res. – 1999. – V.16. – P.1564–1569.

3. Гельперина С.Э., Гуляев А.Е., Иванов А.А., Пальцев М.А., Северин Е.С., Северин С.Е., Скидан И.Н. Композиция для лечения легочных инфекций. Патент РФ № 2185818, приоритет от 10.07. 4. Скидан И.Н., Бобрускин А.И., Гуляев А.Е., Шалхарбаева С.Д., Северин С.Е., Штайнигер С., Кройтер Й., Гельперина С.Э. Оптимизация фармакокинетики препарата «Фотосенс» с помощью биодеградируемых наночастиц. //Антибиотики и химиотерапия. – 2001. - T.46, №4. – С. 6-10.

5. Gelperina S., Khalansky A.S, Skidan I.N., Smirnova Z.S., Bobruskin A.I., Severin S.E., Turowski B., Zanella F.E., Kreuter J. Toxicological studies of doxorubicin bound to polysorbate 80-coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles in healthy rats and rats with intracranial glioblastoma. //Toxicol. Lett. – 2002. - V.126, No 2. – P.131-141.

6. Скидан И., Гельперина С., Северин С., Гуляев A. Повышение антибактериальной активности рифампицина в отношении внутриклеточных инфекций с помощью биодеградируемых наночастиц. // Антибиотики и химиотерапия – 2003. – Т.48, №1. – С.23-26.

7. Kreuter J., Ramge P., Petrov V., Hamm S., Gelperina S., Engelhardt B., Alyautdin R., von Briesen H., Begley D.J. Direct evidence that polysorbate-80-coated poly(butylcyanoacrylate) nanoparticles deliver drugs to the CNS via specific mechanisms requiring prior binding of drug to the nanoparticles. //Pharm. Res. – 2003. – V.20, No3. – P.409-416.

8. Гельперина С.Э., Смирнова З.С., Халанский А.С.,. Скидан И.Н, Северин С.Е., Кройтер Й. Исследование наносомальной лекарственной формы доксорубицина. // Рос. биотерапевт. ж. – 2004. – Т.3. – С. 56- 9. Гельперина С.Э., Оганесян Е.А., Свешников П.Г., Северин Е.С., Хейфец Л.Б.

Применение наносомальных лекарственных форм для лечения внутриклеточных инфекций. //Ремедиум. – 2004. - Т.12. - С.43- 10. Steiniger S., Kreuter J., Khalansky A., Skidan I., Bobruskin A., Smirnova Z., Severin S., Uhl R., Kock M., Geiger K., Gelperina S. Chemotherapy of glioblastoma in rats using doxorubicin-loaded nanoparticles.//Int. J. Cancer. – 2004. – V.109.- P.159-167.

11. Ванчугова Л.В., Максименко О.О., Шипуло Е.В., Любимов И.И., Стукалов Ю.В., Свешников П.Г., Бикетов С.Ф., Хейфец Л.Б., Гельперина С.Э. Разработка наносомальной формы стрептомицина и изучение ее активности на модели септической инфекции мышей. //Антибиотики и химиотерапия. – 2005.- Т.50. – С.

13-19.

12. Оганесян Е.А., Будько А.П., Максименко О.О., Стукалов Ю.В., Любимов И.И., Бикетов С.Ф., Свешников П.Г., Хейфец Л.Б., Гельперина С.Э. Разработка и изучение наносомальной лекарственной формы рифампицина. //Антибиотики и химиотерапия. – 2005. – Т.50.- С.15-19.

13. Gelperina S., Kisich K., Iseman M.D., Heifets L. The potential advantages of nanoparticle drug delivery systems in chemotherapy of tuberculosis. Am. J. Respir. Crit.

Care Med. //2005. – V.172, No12. – P.1487-1490.

14. Gelperina S. Brain delivery by nanoparticles. In: Nanoparticle Technology for Drug Delivery. Ed. Gupta R, Kompella U: Taylor & Francis, NY, US, 2006, 273-318.

15. Басел А.А., Петров В.Е., Балабаньян В.Ю., Гельперина С.Э., Трофимов С.С., Воронина Т.А., Аляутдин Р.Н. Транспорт прозерина в головной мозг при помощи поли(бутил)цианоакрилатных наночастиц, покрытых полисорбатом. //Рос. мед. ж.

– 2006. – Т.4. – С.28-32.

16. Северин Е.С., Свешников П.Г., Гельперина С.Э., Максименко О.О., Шипуло Е.В., Ванчугова Л.В. Антибактериальное средство для лечения внутриклеточных инфекций. Патент РФ № 2308970, приоритет от 10.03. 17. Ambruosi A., Khalansky A.S., Yamamoto H., Gelperina S.E., Begley D.J., Kreuter J.

Biodistribution of polysorbate 80-coated doxorubicin-loaded [14C]-poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles after intravenous administration to glioblastoma-bearing rats. //J. Drug Target. – 2006. – V.14, No2. – P.97-105.

18. Gelperina S. Nanocarriers and drug delivery. In: Regional Cancer Chemotherapy.

Eds. Schlag P.M., Stein U. Humana Press, USA, 2007, 163-180.

19. Kisich K.O., Gelperina S., Higgins M.P., Wilson S., Shipulo E., Oganesyan E., Heifets L. Encapsulation of moxifloxacin within poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles enhances efficacy against intracellular Mycobacterium tuberculosis. //Int. J. Pharm. – 2007. – V.345, No 1-2. – P.154-162.

20. Kreuter J., Hekmatara T., Dreis S., Vogel T., Gelperina S., Langer K. Covalent attachment of apolipoprotein A-I and apolipoprotein B-100 to albumin nanoparticles enables drug transport into the brain.//J. Control. Release. – 2007. V.118, No1 - P.54-58.

21. Petri B., Bootz A., Khalansky A., Hekmatara T., Mller R., Uhl R., Kreuter J., Gelperina S. Chemotherapy of brain tumour using doxorubicin bound to surfactant coated poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles: revisiting the role of surfactants. //J.

Control. Release. – 2007. – V.117, No 1. – P.51-58.

22. Pereverzeva E., Treschalin I., Bodyagin D., Maksimenko O., Langer K., Dreis S., Asmussen B., Kreuter J., Gelperina S. Influence of the formulation on the tolerance profile of nanoparticle-bound doxorubicin in healthy rats: focus on cardio- and testicular toxicity. //Int. J. Pharm. – 2007. - V.337, No1-2. – P.346-356.

23. Kreuter J., Gelperina S. Use of nanoparticles for cerebral cancer. //Tumori. – 2008. – V.94, No2. – P.271-277.

24. Maksimenko O., Pavlov E., Toushov E., Molin A., Stukalov Y., Prudskova T., Feldman V., Kreuter J., Gelperina S. Radiation sterilisation of doxorubicin bound to poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles. //Int. J. Pharm. – 2008. – V.356.- 325-332.

25. Pereverzeva E., Treschalin I., Bodyagin D., Maksimenko O., Kreuter J., Gelperina S.

Intravenous tolerance of a nanoparticle-based formulation of doxorubicin in healthy rats.

//Toxicol. Lett. – 2008. – V.178, No1. – P. 9-19.

26. Максименко О.О., Павлов Е.П., Тушов Э.Г., Молин А.А., Стукалов Ю.В., Прудскова Т.Н., Кройтер Й., Гельперина С.Э. Радиационная стерилизация лекарственной формы доксорубицина на основе полибутилцианоакрилатных наночастиц. //Хим.-фарм. ж. – 2008. – Т. 6. – С.52-56.

27. Трещалин И.Д., Переверзева Э.Р., Бодягин Д.А., Трещалин М.И., Максименко О.О., Кройтер Й., Гельперина С.Э. Сравнительное экспериментальное токсикологическое исследование доксорубицина и его наносомальных лекарственных форм. //Рос. биотерапевт. ж. – 2008. – Т. 7. №3. С. 24 – 33.

28. Шипуло Е.В., Любимов И.И., Максименко О.О., Ванчугова Л.В., Оганесян Е.А., Свешников П.Г., Бикетов С.Ф., Северин Е.С., Хейфец Л.Б., Гельперина С.Э.

Получение и исследование наносомальной формы моксифлоксацина на основе полибутилцианоакрилата. //Хим.-фарм. ж. – 2008. – Т.42. – С.43-47.

29. Hekmatara T., Gelperina S., Vogel V., Yang Sh–R., Kreuter J. Encapsulation of water-insoluble drugs in poly(butyl cyanoacrylate) nanoparticles. J. Nanosci.

Nanotechnol. //2009. – V.9. – P.5091-5098.

30. Гельперина С.Э., Швец В.И. Системы доставки лекарственных веществ на основе полимерных наночастиц. //Биотехнология. – 2009. – Т.3. – С. 8- 31. Hekmatara T., Bernreuther C., Khalansky A., Theisen A., Weissenberger J., Matschke J., Gelperina S., Kreuter J., Glatzel M. Efficient systemic therapy of rat glioblastoma by nanoparticle-bound doxorubicin is due to antiangiogenic effects. // Clin.

Neuropathol. – 2009. – V.28. – P.153-164.

32. Wohlfart S., Bernreuther C., Khalansky A.S., Theisen A., Weissenberger J., Gelperina S., Glatzel M., Kreuter J. Increased numbers of injections of doxorubicin bound to nanoparticles lead to enhanced efficacy against rat glioblastoma 101/8. // J Nanoneuroscience. – 2009. – V.1. – P.1–8.

33.Гельперина С.Э., Максименко О.О., Ванчугова Л.В., Шипуло Е.В., Шандрюк Г.А., Бондаренко Г.Н., Швец В.И. Влияние технологических параметров на физико-химические свойства полилактидных наночастиц, содержащих рифампицин. //Хим.-фарм. ж. в печати

Pages:     | 1 ||
 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.