авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Разработка технологии и исследование капсул экорсин форте и гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим

На правах рукописи

Макарова Олеся Геннадьевна РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ И ИССЛЕДОВАНИЕ КАПСУЛ «ЭКОРСИН ФОРТЕ» И ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫХ ТАБЛЕТОК С ЭКСТРАКТОМ КОРЫ ОСИНЫ СУХИМ 14.04.01 – технология получения лекарств

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук

Пермь – 2013 2

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации и в Федеральном государственном бюджетном учреждении институт «Научно-исследовательский фармакологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научный консультант: доктор фармацевтических наук, профессор Турецкова Вера Феопеновна доктор биологических наук Научный консультант:

Крылова Светлана Геннадьевна

Официальные оппоненты:

Вдовина Галина Петровна, доктор фармацевтических наук, профессор кафедры фармацевтической технологии Пермской государственной фармацевтической академии Первушкин Сергей Васильевич, доктор фармацевтических наук, профес сор, Самарский государственный медицинский университет, заведующий кафедрой фармацевтической технологии

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « » 201 г. в _ часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России по адресу:

614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. Тел./факс (342) 233-55-01.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46).

Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http://www.mon.gov.ru «_» 2013 г. и на сайте ПГФА http://www.pgfa.ru «_» 201_ г.

Автореферат разослан « 201_ г.

»

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.068. кандидат фармацевтических наук Н.В. Слепова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. С признанием биофармацевтической концепции развитие фармации осуществляется не только в направлении изыскания но вых высоко эффективных и безопасных лекарственных средств, но и по пути совершенствования существующих, а также разработки новых лекарствен ных форм с требуемыми характеристиками, в том числе локализацией дейст вия лекарственных препаратов в заданной области и контролируемым вы свобождением лекарственных веществ (Тенцова А.И., Демина Н.В, 2013).

Перспективным противоязвенным средством является экстракт коры осины сухой, разработанный в совместных исследованиях кафедры фарма цевтической технологии (АГМУ), НИИ фармакологии РАМН (г. Томск) и ЗАО «Алтайвитамины». Результаты клинического исследования по опреде лению эффективности и переносимости таблетированного препарата с ука занным экстрактом в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперст ной кишки на базе двух гастроэнтерологических клиник свидетельствуют о том, что он обладает хорошей переносимостью и практическим отсутствием побочных эффектов (Турецкова В.Ф. с соавт., 2001, Крылова С.Г., 2005). Ис пользование лекарственного средства в комплексной терапии язвенной бо лезни желудка и двенадцатиперстной кишки позволяет повысить эффектив ность лечения, что характеризуется сокращением срока исчезновения основ ных клинических проявлений заболевания и времени рубцевания язвенного дефекта. В основе противоязвенного действия препарата лежит подавление избыточной секреторной способности желудка, нормализация моторно эвакуаторной функции верхних отделов желудочно-кишечного тракта, про тивовоспалительное действие и умеренная анальгезирующая активность.

Активация антистрессорных механизмов, повышение адаптационных резер вов организма, отсутствие токсичности и осложнений, связанных с исполь зованием экстракта ставят его в ряд препаратов, которые могут широко ис пользоваться в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (Крылова С.Г., 2005).

Вместе с тем, предложенная ранее классическая таблетированная ле карственная форма не позволяет в полной мере реализовать весь потенциал гастрозащитного действия указанного экстракта, так как не обеспечивает длительного периода нахождения лекарственной формы в желудке, что сни жает эффективность лечения данного отдела ЖКТ, а также не устраняет горького вкуса экстракта. Кроме того, выбранная доза экстракта в таблетках «Экорсин» требует трехкратного применения препарата в сутки, что создает определенные неудобства при лечении такого хронического заболевания как язвенная болезнь.

Все вышесказанное обусловливает необходимость разработки капсу лированной лекарственной формы с повышенной дозой экстракта коры оси ны сухого, позволяющей сократить кратность приема с одновременным кор ригированием его органолептических свойств (Конева, Ф.А., 1996).

Анализ данных литературы по инновационным лекарственным фор мам последних лет свидетельствует о том, что одним из путей повышения эффективности действия лекарственных средств для лечения язвенной бо лезни желудка может явиться создание на их основе гастроретентивных ле карственных форм, которые длительное время удерживаются в желудке, и при этом обеспечивают постепенное высвобождение действующих веществ.



В настоящее время одним из наиболее перспективных для использования в медицинской практике, не требующий применения специальных технологий и аппаратуры, считается способ удерживания лекарственной формы в же лудке за счет увеличения ее объема в среде желудочного сока (более 15 мм) (Хойман Д. с соавт., 2004;

Singh, B.N., 2000).

Исходя из вышеизложенного, проведение комплексных исследований по разработке капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм на основе экстракта коры осины сухого представляется актуальным.

Целью исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование составов, технологии, показателей и методик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

В соответствии с поставленной целью определены следующие задачи:

1. Разработать современные методики качественного обнаружения и количественного определения основного фенологликозида салицина в экстракте коры осины сухом и препаратах, полученных на его основе с применением метода ВЭЖХ.

2. Провести валидационную оценку разработанных методик и существующих методик качественного обнаружения и количественного определения основных БАВ экстракта коры осины сухого.

3. Теоретически и экспериментально обосновать состав и оптимальную технологию получения капсул «Экорсин форте» и провести их стандартизацию.

4. Экспериментально обосновать состав синергической пары полимеров, разработать на ее основе технологию получения гастроретентивных таблеток («Экорсин ГР») с экстрактом коры осины сухим и провести их стандартизацию.

5. Провести сравнительное исследование противоязвенной активности капсул «Экорсин форте», таблеток «Экорсин ГР» и таблеток «Экорсин» в экспериментах на животных.

6. Изучить стабильность капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР», установить их сроки годности и составить проекты нормативной документации.

Научная новизна работы. Выбран оптимальный состав и разработана научно обоснованная технология капсулированной лекарственной формы на основе экстракта коры осины сухого для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены состав и технология получения гастроретентивной лекарственной формы с изучае мым экстрактом для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперст ной кишки. При этом впервые осуществлен подбор синергической пары по лимеров для обеспечения гастроретентивного действия таблетированной ле карственной формы с экстрактом коры осины сухим. Изучены процессы ге леобразования и продолжительности высвобождения действующих веществ из подобранной композиции в средах, имитирующих содержимое ЖКТ.

Установлена преимущественная противоязвенная активность капсул «Экорсин форте» по сравнению с эффективностью таблеток «Экорсин» на двух экспериментальных моделях (нейрогенное язвообразование у мышей, индометациновое язвообразование у мышей и крыс), гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» по сравнению с действием капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин» на модели индометацинового язвообразования у мы шей. Показано выраженное стресс-регулирующее действие капсул «Экорсин форте», сравнимое с активностью таблеток «Экорсин» на модели нейроген ного язвообразования у мышей.

Приоритет разработанной технологии подтверждается уведомлением о поступлении заявки на выдачу патента – форма № 94 ИЗ, ПМ, ПО-2011, за явка № 2013100616 «Способ получения средства, обладающего противояз венным действием», авторов Турецковой В.Ф., Макаровой О.Г., Талыковой Н.М., Крыловой С.Г., Ефимовой Л.А., Зуевой Е.П..

Разработаны современные научно обоснованные методики качествен ного обнаружения и количественного определения салицина (ВЭЖХ) в экс тракте коры осины сухом и проведена их валидация. Впервые определено количественное содержание салицина в экстракте коры осины сухом.

Практическая значимость работы и внедрение результатов иссле дования. На основании проведенных экспериментов разработаны современ ные стабильные лекарственные формы с экстрактом коры осины сухим в ви де капсул «Экорсин форте» и гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, других ки слотозависимых нозологий. Предложены показатели качества капсул «Экор син форте» и таблеток «Экорсин ГР» и методики их определения.

По результатам исследований разработаны проекты ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35», «Экорсин ГР таблетки 0,35» и лабораторные регламен ты на производство капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР».

В ЗАО «Алтайвитамины» (г. Бийск) проведена апробация предлагае мых технологий получения «Экорсин форте капсул 0,35» и «Экорсин ГР таблеток 0,35» (акты апробации от 5.04.2013 г.). Материалы диссертацион ной работы внедрены в учебный процесс на кафедре ГБОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России фармацев тической технологии (акты внедрения от 01.04.13 г.).

Апробация работы. Основные положения исследований доложены и обсуждены на XIII и XIV научно-практических конференциях молодых уче ных «Молодежь – Барнаулу» (г. Барнаул, 2011, 2012 гг.);

67-ой региональной конференции по фармации и фармакологии «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (г. Пятигорск, 2012 г.);

II Итоговой конференции Научного общества молодых ученых и студентов АГМУ (г. Барнаул, 2012 г.);

V Всероссийской конференции с международ ным участием «Новые достижения в химии и химической технологии расти тельного сырья» (г. Барнаул, 2012 г.);

Всеукраинской научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы создания новых лекарственных средств» (г. Харьков, 2012 г.);

Всероссийской моло дежной научной школе «Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности» (г. Казань, 2012 г.);

конференции по священной Дню российской науки в АГМУ (г. Барнаул, 2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них статьи в изданиях, рекомендованных ВАК.

Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации, заключается в том, что он является основным исполнителем исследований, автором написания публикаций по теме диссертации и всех глав диссертации. При выполнении работы автор освоил и самостоятельно выполнил все методики исследования, провел обработку данных с использо ванием современных статистических методов.

Связь задач исследований с проблемным планом. Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Ал тайский государственный медицинский университет» Минздрава России (номер государственной регистрации 01200600351) как фрагмент комплекс ной НИР фармацевтического факультета «Изучение природных ресурсов Алтая, пути их рационального использования и совершенствование лекарст венного обеспечения населения» (научный руководитель комплексной НИР д-р мед. наук, профессор В.М. Брюханов). Тема утверждена на заседании на учно-координационного совета ГОУ ВПО «Алтайский государственный ме дицинский университет» Росздрава (протокол № 5 от 26.05.2011 г.).

Положения, выносимые на защиту: результаты теоретического и экспериментального обоснования составов, технологий, показателей и мето дик оценки качества капсулированной и гастроретентивной лекарственных форм с экстрактом коры осины сухим, а так же сравнительной оценке их противоязвенной активности с ранее предложенными таблетками «Экорсин» в экспериментах на животных.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности: На учные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного иссле дования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4, 6 паспорта «технология получения лекарств».





Автор выражает благодарность сотрудникам ГБОУ ВПО «АГМУ» Минздрава России: канд. фарм. наук, доценту кафедры фармацевтической химии с курсом органической и токсикологической химии Л.Е. Кудриковой за помощь в проведении отдельных этапов хроматографических исследова ний.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста, содержит 50 таблиц, 21 рисунок, приложений и список литературы, включающий 161 литературный источ ник, в том числе 30 на иностранных языках.

Во введении обоснована актуальность темы, определены основные це ли и задачи, показана научная новизна и практическая значимость работы, приведены основные положения, выносимые на защиту.

Первая глава содержит обзор отечественной и зарубежной литературы, отражающий современные представления о язвенной болезни желудка, ос новных группах противоязвенных лекарственных средств, роли средств рас тительного происхождения в терапии язвенной болезни желудка, а также информация о способах получения и перспективах использования гастроре тентивных лекарственных форм.

Вторая глава посвящена описанию объектов исследования, а также методам исследования, используемым в физико-химических, технологиче ских, биофармацевтических и фармакологических экспериментах.

В третьей главе приведены результаты исследований по разработке методик качественного обнаружения и количественного определения сали цина в экстракте коры осины сухом методом ВЭЖХ, валидационной оценки разработанных методик и существующих методик спектрофотометрического количественного определения основных БАВ экстракта коры осины сухого.

В четвертую главу включены результаты исследований по разработке технологии и установлению показателей качества капсулированной лекарст венной формы с экстрактом коры осины сухим, данные по изучению проти воязвенного действия разработанной капсулированной лекарственной фор мы по сравнению с ранее предложенными таблетками «Экорсин».

В пятую главу включены результаты исследований по выбору синер гически взаимодействующих композиций для создания матричной платфор мы, созданию на ее основе гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» и их стандартизации. Кроме того приведены данные по сравнительной оценке противоязвенной активности таблеток «Экорсин ГР», таблеток «Экорсин» и капсул «Экорсин форте».

В приложении представлены результаты изучения микробиологиче ской чистоты, сроков годности капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экор син ГР», проекты ФСП, лабораторные регламенты, основные документы, подтверждающие внедрение результатов диссертационной работы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Объекты и методы исследования Объектом исследования являлись 5 серий экстракта коры осины сухо го, полученного по технологии, ранее разработанной на кафедре фармацев тической технологии АГМУ, с использованием многоступенчатого противо точного экстрагирования спиртом этиловым 40% с последующей очисткой, сгущением и сушкой в вакуумном шкафу марки ШСВ-45 при температуре 40-50С (Турецкова В.Ф. с соавт, 2001).

При анализе качественного состава и количественного определения БАВ экстракта коры осины сухого и лекарственных форм полученных на его основе использовали общепринятые качественные реакции, а так же совре менные методы анализа (спектрофотометрию (СФМ) и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ)). Исследования проводили в сравне нии со стандартными образцами (СО) фенологликозида салицина, («Fluka», Германия) и п-кумаровой кислоты («MERCK», Германия). Для изучения фи зико-химических и технологических свойств экстракта, капсулированной и таблетированной смесей использовали стандартные методики. Показатель «набухание» рассматривали с двух позиций: отношение высоты к диаметру таблетки после контакта с жидкой средой в течение одного часа выдержива ния в среде растворения (мм) и как прирост объема таблетки S (%) (Хойхман Д., 2004).

Эксперименты проводили в лаборатории онкофармакологии ФГБУ «НИИ фармакологии» СО РАМН на 121 аутбредных мышах-самцах CD- (10-12 недель, массой 25-26 г);

40 аутбредных крысах-самках CD (возраст 7 8 недель, масса 211-229 г) первой категории, которые были получены из отдела экспериментальных биологических моделей ФГБУ «НИИ фармако логии» СО РАМН. Экспериментальные исследования проводили в соответ ствии с правилами лабораторной практики (GLP), Приказом МЗ РФ № 708 Н от 23.08.2010 г., «Руководством по проведению доклинических исследова ний лекарственных средств» (Москва, 2012). Все процедуры в исследовании были выполнены на основании заключения Этического Комитета, согласно Стандартным операционным процедурам института и лаборатории онко фармакологии. Оценку гастрозащитного действия проводили на общеприня тых моделях экспериментального язвообразования: нейрогенная (Заводская И.С., Морева Е.В., 1981), индометациновая (Bates F. Et al., 1989;

Эпштейн О.И. и др., 2001).

Статистическую обработку экспериментальных данных проводили с использованием программ Statistica 6.1 и Microsoft Excel. Результаты физи ко-химических и технологических исследований (Р = 95%) обрабатывали при помощи критерия Стьюдента по стандартным методикам ГФ XI изд.;

данные фармакологических исследований – с использованием непараметри ческих критериев Вилкоксона-Манна-Уитни и точного метода Фишера. Дос товерными считали различия при достигнутом уровне значимости p0,05.

2. Разработка и/или валидационная оценка методик анализа основных БАВ в экстракте коры осины сухом При разработке рациональной технологии и оценке качества лекарст венных форм особое значение имеет наличие у разработчиков современных валидированных методик определения основных БАВ. В связи с чем, иссле дования были начаты с валидационной оценки существующих СФМ мето дик количественного определения фенолокислот и фенологликозидов, вклю ченных в проект ФСП 42- «Экстракт коры осины сухой» и разработки со временной методики определения основного фенологликозида экстракта ко ры осины сухого (салицина) методом ВЭЖХ.

Исследования по валидационной оценке спектрофотометрических методик количественного определения фенолокислот и фенологликозидов в экстракте коры осины сухом проводили на спектрофотометре Cary 50.

Таблица Валидационная оценка методик количественного определения феноло кислот и фенологликозидов методом прямой СФМ Критерий валидации Полученное значение Рекомендуемое значение Фенолокислоты Фенологликозиды Линейность Коэффициент корреляции 0,9992 0,9999 0, Уравнение регрессии y = 0,063299х - y = 3,18х - 0,011 y = ax + b 0, Аналитическая область методики % от содержания в экс- 50-150 50-150 80- тракте Повторяемость (сходимость) Относительное стандарт ное отклонение (RSD), % не более 10% 3,11 6, Промежуточная (внутрилабораторная) прецизионность Относительное стандарт ное отклонение (RSD), % не более 15% 3,25 14, Правильность Открываемость, % 99,39-104,46 95,62-102,17 95- Анализируемая методика количественного определения суммы фено локислот заключалась в растворении экстракта коры осины сухого в спирте этиловом 40%, доведении рН раствора хлористоводородной кислотой кон центрированной до 2 единиц и определении оптической плотности при дли не волны 312 нм. Методика определения суммы фенологликозидов основы вались на растворении экстракта в воде очищенной, с последующей очист кой полученного раствора (98-100 °С) экстракта от сложных фенольных со единений с применением свинца ацетата основного (pH=9,5-10) и определе нии оптической плотности при длине волны 268 нм. Расчеты проводили в первом случае в пересчете на п-кумаровую кислоту, во втором – на салицин (Лобанова И.Ю., Турецкова В.Ф., Рассыпнова С.С., 2008).

Валидацию разработанных ранее методик проводили согласно проек ту ОФС 42-0113-09 «Валидация аналитических методик» по следующим по казателям: линейность, аналитическая область, правильность, прецизион ность (табл. 1).

Исследования показали, что анализируемые методики количественно го определения фенолокислот и фенологликозидов могут быть использованы для оценки качества экстракта коры осины сухого и положены в основу раз работки и стандартизации лекарственных форм на его основе, так как экспе риментальным путем установлены параметры линейности (R2 = 0,9992 и 0,9999), диапазона применения (от 50 до 150%), повторяемости (RSD = 3,11% и 6,80%), прецизионности (RSD = 3,25 % и 14,15%) и правильности ( Z =101,64±0,90% и 98,79±1,56%).

Исследования по разработке методик качественного обнаружения и количественного определения салицина в экстракте коры осины сухом осу ществляли с помощью высокоэффективного жидкостного хроматографа марки МилиХром А–02 (ЗАО Институт хроматографии «ЭкоНова», г. Ново сибирск), с последующей компьютерной обработкой результатов исследова ния и использованием программы «МультиХром» для «Windows». Хромато графическая колонка Prontosil C–18, 2,0*75мм.

В результате экспериментальных исследований с использованием рас твора СО салицина 0,02% («Fluka», Германия) подобраны оптимальные ус ловия ВЭЖХ-анализа: неподвижная фаза - хроматографическая колонка ProntoSIL 120-5-С18 AQ размером 2,075 мм;

подвижная фаза: элюент А – ТФУК раствор 0,01%, элюент Б – ацетонитрил 100% (при градиенте элюента Б от 5 до 30% и расходе 1500 мкл элюента А). Детектирование осуществляли в УФ-области при длинах волн 220, 254, 268, 300, 324,360 нм, скорость пото ка – 100 мкл/мин, объем пробы – 5 мкл, температура колонки – 35о С, про должительность анализа – 15 мин.

Методика пробоподготовки раствора экстракта для ВЭЖХ-анализа была аналогична пробоподготовке при спектрофотометрическом методе ко личественного определения суммы фенологликозидов в экстракте коры оси ны сухом. Результаты хроматографирования очищенного водного раствора экстракта при длине волны 268 нм в выбранных условиях, представлены на рисунке 1.

А Б 1 – салицин 3 – салицин, 1,2,4,5 – фенологликозиды Рис. 1. Хроматограмма раствор СО салицина 0,02% (А) и водного раствора экс тракта коры осины сухого, очищенного от сложных фенольных соединений (Б) Выявлено, что время удерживания салицина (пик №3) в исследуемом образце (9,49 мин) не существенно отличается от времени удерживания СО (9,45 мин) (отклонение не превышает 2%). Полученные спектральные от ношения салицина исследуемого образца и СО идентичны (А220/А268 = 0,172).

В основу количественного определения салицина методом ВЭЖХ в экстракте коры осины сухом была положена разработанная методика качест венного обнаружения салицина, так как она обеспечивает хорошее разделе ние анализируемого соединения и сопутствующих веществ.

Расчет количественного содержания салицина в экстракте коры осины сухом осуществляли с использованием метода абсолютной градуировки, при этом определялась зависимость между количеством введенного раствора СО (салицина) в различных концентрациях и площадью пиков на хроматограм ме. Исследования показали, что содержание салицина в различных сериях экстракта коры осины сухого варьирует от 7,85±0,03% до 8,66±0,03%.

Валидацию разработанных методик проводили согласно проекту ОФС 42-0113-09 «Валидация аналитических методик» по показателям представ ленным в таблице 2.

Анализ полученных данных свидетельствует о том, что разработанные методики качественного обнаружения и количественного определения сали цина в экстракте коры осины сухом методом ВЭЖХ по специфичности, при годности хроматографической системы, линейности, правильности, преци зионности в условиях повторяемости и межлабораторной прецинзионности соответствует рекомендуемым значениям и могут быть использованы для стандартизации экстракта коры осины сухого и препаратов полученных на его основе.

Таблица Параметры валидационной оценки методики количественного опреде ления салицина методом ВЭЖХ в экстракте коры осины сухом Критерий валидации Исследуемая методика Рекомендуемое значение 1 2 Специфичность Отклонение времени удержи- не более 2% 0, вания от стандарта, % Пригодность хроматографической системы Коэффициент ассиметрии пика, Т2, 1, Т Коэффициент разделения пиков, 6,85 Rs1, Rs Эффективность хроматографи- 15527 N ческой колонки т.т., N Коэффициент емкости, К' 4,13 К'2, Критерий воспроизводимости 0,85 RSD2, площадей пиков (n=6), RSD % Линейность Коэффициент корреляции 0,9994 0, Уравнение регрессии y = 268,36•x + 0,964 y = ax + b Диапазон концентраций, % 50-150% от содержания в 0,0299-0, экстракте Таблица 2 (продолжение) 1 2 Правильность (результаты опытов с добавками) Открываемость R, % 99,20-101,43% 95-105% Прецизионность в условиях повторяемости Относительное стандартное 0,89 RSD2, отклонение RSD, % Межлабораторная прецизионность Относительное стандартное 1,96 – отклонение RSD, % Примечание: «–» – норма не установлена 3. Разработка технологии, исследование и изучение фармакологи ческой активности капсул «Экорсин форте» Разработка технологии капсул «Экорсин форте». Результаты иссле дований по изучению технологических свойств экстракта коры осины сухого свидетельствуют о том, что экстракт обладает удовлетворительной сыпуче стью (4,58±0,18 г/сек, угол естественного откоса – 50,0±1,76°);

большой на сыпной массой (833,74±0,37 кг/м3);

невысокими показателями потери в мас се при высушивании и отсыреваемости (1,46±0,08% и 2,69±0,07% соответст венно), но высокой гигроскопичностью (20,43±0,56%).

С учетом приведенных технологических свойств экстракта коры осины сухого было разработано и получено 4 прописи, в состав которых включили различные количества вспомогательных веществ (лактоза, лудипресс, крах мал растворимый, коллидон 25), снижающих гигроскопичность и изучены их технологические свойства (табл. 4).

При сопоставлении полученных данных по технологическим показате лям изучаемых смесей (табл. 4) было сделано заключение о том, что наибо лее рационально изготавливать капсулы с экстрактом коры осины сухим по прописи № 2, так данная пропись обеспечивает одновременно хорошую сы пучесть (5,04±0,13 г/сек) и более низкие показатели потери в массе при вы сушивании (1,23±0,04%), гигроскопичности (11,27±0,47%) и отсыреваемости (2,50±0,06%), по сравнению с исходным экстрактом. Расчеты показали, что для капсулирования терапевтической дозы экстракта коры осины сухого по прописи № 2 необходимо использовать капсулы № 0.

Стандартизацию капсул «Экорсин форте» проводили по показателям, рег ламентируемым ГФ XI изд. ОФС «Капсулы» и ОСТом 91500.05.001- «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»: описа ние, подлинность (максимум поглощения спиртового раствора содержимого капсул, подкисленного до рН 2 при 312±1 нм, на ВЭЖХ хроматограмме вод ного раствора содержимого капсул, очищенного от сложных фенольных со единений с помощью свинца ацетата основного, должен наблюдаться пик со временем удерживания = 9,73 мин, который должен соответствовать пику СО салицина (SD 0,5%)), средняя масса (0,546 до 0,559 г), отклонение мас сы каждой капсулы (не более 10%), отклонение массы содержимого каждой капсулы (не более 10%), количественное определение (фенолокислот – не менее 0,024 г;

фенологликозидов – не менее 0,077 г), тест «Растворение» (не менее 75%), микробиологическая чистота (категория 3Б).

Установлена стабильность капсул «Экорсин форте» в условиях естест венного хранения в течение 1,5 лет (предварительный срок годности – 1 год).

Результаты исследований были положены в основу разработки технологиче ской схемы получения капсул «Экорсин форте», лабораторного регламента и проекта ФСП «Экорсин форте капсулы 0,35».

В связи с тем, что разработанная капсулированная лекарственная фор ма экстракта коры осины сухого отличается от ранее предложенных табле ток «Экорсин» не только по технологии получения, но и по использованию различных вспомогательных веществ, которые могут оказать существенное воздействие на противоязвенную активность, возникла необходимость про ведения сравнительной фармакологической оценки равных доз экстракта при наличии соответствующих вспомогательных веществ.

Изучение антиульцерогенного и стресс-регулирующего действия капсулиро ванной смеси проводили в сравнении с эффективностью таблеток «Экорсин» на модели нейрогенного повреждения слизистой желудка у 63 аутбредных мышей-самок CD-1, которые были разделены рандомизированно на 6 групп по 10-11 особей. С профилактической целью животным внутрижелудочно через зонд вводили капсулированную и таблетированную смеси в дозах и 200 мг/кг ежесуточно однократно в течение 4 дней. Последнее введение тестируемых веществ приходилось за 1 ч до начала действия язвообразую щего фактора (подвешивания мышей корнцангами за кожную шейную складку на 24 ч).

В результате проведенных экспериментов установлено выраженное га строзащитное действие обеих изучаемых смесей. В пользу преимуществен ной эффективности капсулированной лекарственной формы свидетельствует более высокий показатель противоязвенной активности по сравнению с та ковым значением таблетированной лекарственной формы (6,33 и 8,26 балла против 2,86 и 2,07 балла соответственно) (рис.5).

Для изучения влияния тестируемых веществ на реакцию острого стресса у животных в конце эксперимента определяли массу надпочечни ков, тимуса, селезенки и учитывали количество изъязвлений в слизистой оболочке желудка. Анализ показателей стрессорных изменений органов триады Селье у животных, получавших профилактическое курсовое назна чение исследуемых смесей, позволил сделать вывод в пользу выраженного сравнимого стресс-регулирующего действия капсулированной и таблетиро ванной смесей. Применение капсулированной смеси препятствовало инво люции тимуса и развитию язвенных поражений в слизистой желудка у мы шей, а так же способствовало снижению гипертрофии надпочечников до уровня интактных животных.

Таблица Сравнительная оценка технологических свойств экстракта и исследуемых прописей Технологические свойства Сыпучесть, Угол естест- Насыпная Потеря в Гигроскопич- Отсырева № Объект исследо- г/сек венного отко- масса, кг/м массе при ность, % емость, % п/п вания са, градус высуши вании, % Экстракт 1 50,0±1,76 2,69±0, 4,58±0,18 833,74±0,37 1,46±0,08 20,43±0, Пропись №1:

экстракт 0, 2 3,36±0,09 46,00±0,88 833,68±0,31 1,94±0,21 11,27±0,47 2,82±0, лактоза 0, Пропись №2:

экстракт 0, 3 5,04±0,13 36,60±0,68 803,86±0,24 1,23±0,04 10,66±0,39 2,50±0, лудипресс 0, Пропись №3:

экстракт 0,35 3,97±0, 4,92±0,12 36,40±0,68 909,55±0,46 3,87±0,13 14,95±0, крахмал раство римый 0, Пропись №4:

экстракт 0,35 3,12±0,09 47,60±0,68 833,75±0,30 1,94±0,09 10,51±0,20 3,33±0, лактоза 0, коллидон 25 0, Исследование антиульцерогенного действия на модели индометацино вого язвообразования проводили на 40 аутбредных крысах- самках CD, кото рые рандомизированно были поделены на 4 группы.

Примечание: * – различия статистически значимы при р 0, Рис. 5. Противоязвенная активность капсулированной и таблетированной смесей на модели нейрогенного повреждения слизистой оболочки желудка у мышей Модель индометацинового повреждения слизистой желудка у крыс вос производили путем однократного внутрижелудочного введения индометацина в дозе 60 мг/кг в 1 мл физиологического раствора. Оценку эффективности ле чебных воздействий производили через 6 ч после введения индометацина.

Курсовое применение (4 сут) таблетированной (100 мг/кг) и капсулированной смесей (50 и 100 мг/кг) приводило к статистически значимому снижению ко личества всех видов язвенных деструкций, возникающих после воздействия индометацина. Гастрозащитный эффект проявлялся в уменьшении таких по казателей язвенного процесса, как степень и тяжесть поражения по сравнению с аналогичными данными контрольной группы (рис. 6).

Рис. 6. Степень и тяжесть поражения слизистой оболочки желудка у аутбредных крыс-самок на модели индометацинового ульцерогенеза 4. Разработка технологии и стандартизация гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» Разработка технологии таблеток «Экорсин ГР». В основе гастроретен тивных лекарственных форм в виде набухающих таблеток лежат, как правило, синергически взаимодействующие композиции полимерных соединений. В связи с чем, сравнивали вязкость водных 0,1% растворов полимеров и компо зиций отдельных полимеров в соотношении 1:1, обеспечивающих аналогич ную концентрацию раствора. Исследуемые растворы выдерживали в течении 24 ч при температуре 25 °С для равномерного гелеобразования (Хойхман Д. с соавт., 2004). Вязкость растворов измеряли на ротационном вискозиметре марки NDJ-1, со шпинделем №1, скорость вращения 60 об/мин, температура 25 °С.

Исследования показали, что наиболее значительное увеличение вязко сти наблюдается при совместном присутствии ПВП с Na-КМЦ и гуара с Na КМЦ. Учитывая тот факт, что синергический эффект гелеобразования в зна чительной мере зависит от соотношения компонентов, далее для пар полиме ров (ПВП с Na-КМЦ и гуара с Na-КМЦ) была изучена зависимость вязкости водных растворов 0,1% от массовых соотношений полимеров (рис. 7).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в первой паре по лимеров максимальное значение проявляется при соотношении компонентов 1:4. В отличие от этого, максимальная вязкость во второй паре полимеров обеспечивается при соотношении компонентов 1:1.

Рис. 7. Зависимость вязкости 0,1% растворов изучаемых композиций полимеров от соотношения компонентов Исследования по изучению технологических свойств изучаемых пар по лимеров в выбранных соотношениях свидетельствуют о том, что первая пара обладает плохой сыпучестью (3,37±0,07 г/сек), вторая пара – очень плохой сыпучестью (2,38±0,01 г/сек.). Первая пара имеет в два раза меньший показа тель «насыпной массы», чем вторая (316,61±3,55 кг/м3 и 673,74±5,23 кг/м3 со ответственно);

высокую потерю в массе при высушивании (11,63±0,24% и 8,40±0,40% соответственно), высокую гигроскопичность (21,59±0,08% и 22,32±0,89% соответственно).

Следует отметить, что первая пара полимеров имеет прессуемость выше показателя «очень хорошо» (189,47±1,81 Н), а вторая пара только удовлетво рительную (33,60±1,42 Н). В связи с тем, что обе пары полимерных соедине ний могут быть использованы для получения таблеток с гастроретентивным действием, нами было разработано и получено 4 прописи, в состав которых включили терапевтическую дозу экстракта коры осины сухого 0,35 г и раз личные количества изучаемых пар полимерных соединений, и изучены их технологические свойства (табл. 5).

Суммируя данные проведенных исследований, было выбрано две про писи – №1 и №4, которые имеют более высокие значения показателя «насып ной массы» (741,93±6,42 кг/м3 и 593,7±13,15 кг/м3 соответственно) и меньшее значение влажности (5,59±0,22% и 5,62±0,13% соответственно), по сравнению с другими прописями, при практически равных значениях других показателей.

Для окончательного установления оптимальной прописи для получения гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим, были проведены исследования по изучению показателя «набухание» и профилей растворения модельных таблеток полученных на основе прописей №1 и №4, так как гаст роретентивные таблетки должны одновременно увеличиваться в диаметре до 15 мм и более, а так же обеспечивать постепенное высвобождение действую щих веществ. При получении модельных таблеток использовали широкий ин тервал давлений от 40 МПа до 120 МПа.

Определение показателя «набухание» (Громова Л.И. с соавт., 2007) ис следуемых таблеток проводили на устройстве для определения растворимости таблеток АК-7 М-00-00 ПС («Вращающаяся корзинка»). В качестве среды растворения использовали воду очищенную и раствор хлористоводородной кислоты 0,1 н, объем среды – 900 мл, температура – 37±0,5 °С, скорость вра щения корзинки – 100 об/мин, время эксперимента составляло один час (соот ветствует времени пребывания таблетки в желудке) (рис. 8).

Выявлено, что таблетки, полученные при всех давлениях прессования, набухают. Прирост объема таблетки в течение 1 часа варьирует от 190 до 263% в воде очищенной и от 180 до 221% в хлористоводородной кислоте рас творе 0,1 н. Следует отметить, что необходимого размера 15 мм достигают только таблетки, полученные по прописи №4 при давлении 40 МПа.

А Б Рис. 8. Прирост объема S (%) модельных таблеток, полученных методом прямого прессования после выдерживания в воде очищенной (А) и хлористоводородной ки слоте растворе 0,1н (Б) в течение 1 часа Таблица Технологические свойства прописей с экстрактом коры осины сухим Пропись Сыпучесть, Угол есте- Насыпная Потеря в массе Гигроскопичность, Прессуемость, масса, кг/м г/сек ствен- при высушива- Н % ного откоса, нии, % градусы Пропись №1:

Экстракт 0,35 4,10±0,06 60,20±1,04 593,78±13,15 5,59±0,22 17,88±0,72 172,60±2, ПВП и Na-КМЦ 0, Пропись №2:

Экстракт 0,35 4,15±0,03 57,40±0,68 553,96±7,43 5,79±0,18 18,08±0,60 182,80±2, ПВП и Na-КМЦ 0, Пропись №3:

Экстракт 0,35 4,20±0,03 55,80±1,04 548,06±6,61 6,36±0,32 18,34±0,47 188,80±1, ПВП и Na-КМЦ 0, Пропись №4:

Экстракт 0,35 3,10±0,10 61,20±1,04 741,93±6,42 5,65±0,13 21,01±0,61 137,80±1, Гуар и Na-КМЦ 0, Определение профиля растворения модельных таблеток, полученных по прописям №1 и №4 при давлении 40 МПа, проводили согласно требо ваниям ОФС 42-0003-00 «Растворение» на устройстве для определения растворимости таблеток АК-7 М-00-00 ПС («Вращающаяся корзинка»). В качестве среды растворения использовали воду очищенную и раствор хло ристоводородной кислоты 0,1н, объем среды – 900 мл, температура – 37±0,5 °С, скорость вращения корзинки – 100 об/мин. Отбор проб осущест вляли через 1 час в течение 8 часов. После отбора среду растворения вос полняли в том же объеме. Отобранные пробы охлаждали при комнатной температуре, в которых определяли концентрацию фенолокислот методом прямой СФМ, как наиболее трудно растворимую группу БАВ экстракта (рис. 9).

Рис.9. Профиль растворения модельных таблеток с экстрактом коры осины су хим в различных средах Анализ профилей растворения модельных таблеток по прописи №1, указывает на то, что фенолокислоты полностью высвобождаются за 4 часа в воде очищенной и за 6 часов в кислой среде. Высвобождение действую щего компонента из таблеток, полученных по прописи №4, идет более медленно. В течение 8 часов в воде очищенной высвобождается 85,10±2,89%, а в кислой среде около 61,70±1,36% фенолокислот.

Параллельно с изучением профиля растворения измеряли диаметр модельных таблеток. Исследования показали, что после набухания в раз личных средах требуемых 15 мм и более, необходимых для удерживания таблетки в желудке, достигают только модельные таблетки, полученные по прописи №4.

Данная пропись была положена в основу разработки гастроретен тивных таблеток. Учитывая тот факт, что выбранная таблетированная смесь (пропись №4), одновременно обладает плохой сыпучестью и имеет значение прессуемости выше показателя «очень хорошо», была изучена возможность применения метода сухой грануляции.

Исследования показали, что добиться показателя сыпучести «очень хорошо» позволяет предварительное брикетирование таблетируемой смеси при давлении 120 МПа, с последующим размолом на измельчителе цен тробежного действия (марки LU-2601) и отсевом двух самых мелких фрак ций (0,1 мм и 0,1 мм). Таблетированную смесь дозировали с помощью ложки-дозатора ТК-3 по 0,70 г и на лабораторном гидравлическом прессе П-10 при давлении 40 МПа получали таблетки диаметром 12 мм, которые получили условное название «Экорсин ГР».

Экспериментальное обоснование «in vitro» гастроретентивного и пролонгированного действия разработанных таблеток было проведено на основании изучения профилей растворения в течение 24 часов с парал лельным измерением диаметра набухших таблеток. Выявлено, что практи чески полное высвобождение фенолокислот происходит через 24 часа по сле нахождения таблетки в кислой среде (99,12±1,21%). В течение первого часа высвобождается 20,13±0,15%, 4 часов – 36,64±2,12% и 8 часов – 56,32±2,21% анализируемых веществ. Требуемые 15 мм и более, необхо димые для их удерживания таблетки в пределах желудка, достигаются че рез 1 ч их нахождения в кислой среде и сохраняются в течение 22 ч. Полу ченные данные указывают на способность таблеток «Экорсин ГР» оказы вать направленное гастрозащитное действие с постепенным высвобожде нием действующих веществ.

Стандартизацию таблеток получивших условное название «Экор син ГР» проводили по показателям, регламентируемым ГФ XI изд. ОФС «Таблетки» и ОСТом 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения»: описание, средняя масса (от 0,696 до 0, г) и отклонение от средней массы (не более 5%), подлинность (СФМ – максимум поглощения спиртового раствора содержимого капсул, подкис ленного до рН 2 при 312±1 нм), ВЭЖХ – на хроматограмме водного рас твора содержимого капсул, очищенного от сложных фенольных соедине ний с помощью свинца ацетата основного, должен наблюдаться пик со временем удерживания = 9,57 мин, который должен соответствовать пи ку СО салицина (SD 0,5%)), количественное определение (фенолокислот – не менее 0,018 г;

фенологликозидов – не менее 0,065 г), прочность на истирание (от 98,83 до 99,28%), микробиологическая чистота (категория 3Б). Кроме того, был определен такой показатели как «набухание» (не ме нее 15 мм в течение 1 часа) и профиль растворения (за 1 час не менее 19,0%, 4 часа – не менее 34,5%, 8 часов – не менее 54,1%) Установлена стабильность таблеток «Экорсин ГР» в условиях есте ственного хранения в течение 1,5 лет (предварительный срок годности – год).

Результаты исследований были положены в основу разработки тех нологической схемы получения таблеток «Экорсин ГР» (рис. 11), лабора торного регламента и проекта ФСП «Экорсин ГР таблетки 0,35».

Исследование противоязвенной активности гастроретентивной ле карственной формы проведено в сравнении с таблетками «Экорсин» и кап сулами «Экорсин форте» на модели индометацинового язвообразования у 58 аутбредных мышей-самок CD-1, которые рандомизированно были по делены на 6 групп. Индометациновое повреждение слизистой желудка у мышей вызывали внутрижелудочным введением препарата в дозе 20 мг/кг дважды с интервалом 4 ч, количество и характер деструктивных измене ний слизистой определяли через 18 ч. Курсовое применение всех иссле дуемых лекарственных форм приводило к статистически значимому сни жению количества всех видов язвенных деструкций, возникающих после воздействия индометацина.

В пользу превалирующей эффективности гастроретентивной лекар ственной формы свидетельствует значительное снижение числа животных с язвами, количества точечных язв и еще ряда показателей относительно аналогичных значений таблетированной и капсулированной смесей, по давление генеза полосовидных язв, и как следствие - более высокое значе ние противоязвенной активности (рис. 10).

Примечание: * – различия статистически значимы при р 0, Рис. 10. Противоязвенная активность таблетированной «ГР», капсулированной и таблетированной смесей на модели индометацинового ульцерогенеза у мышей Рис. 11. Технологическая схема получения таблеток «Экорсин ГР» Общие выводы 1. Исследуемые спектрофотометрические методики количественного определения фенологликозидов и фенолокислот могут быть использованы для оценки качества экстракта коры осины сухого и лекарственных форм полученных на его основе, так как экспериментальным путем установлены параметры линейности (R2=0,9999 и 0,9992), диапазона применения (от до 150%), повторяемости (RSD=6,80% и 3,11%), прецизионности (RSD=14,15% и 3,25%) и правильности ( Z =98,79±1,56% и 101,64±0,90%).

2. Выбранные условия хроматографирования (элюент А – ТФУК раствор 0,01%, элюент Б – ацетонитрил 100%, градиент элюента Б от 5 до 30%, время анализа – 15 мин) могут быть использованы для качественного обнаружения и количественного определения салицина методом ВЭЖХ в экстракте коры осины сухом и лекарственных формах на его основе, так как экспериментальным путем доказаны пригодность хроматографической системы (Т=1,26, Rs=6,85, N=15527 т.т., К'=4,13, RSD=0,85%), специфичность (отклонение – 0,47%), линейность (R2=0,9994), диапазон применения (от 50 до 150%), правильность ( Z =99,41±0,50%), повторяемость и промежуточная прецизионность (RSD=0,91%) (RSD=1,96%) разработанных методик.

3. В результате комплекса проведенных технологических и биофармацевтических исследований выбран оптимальный состав, разработана технология получения капсул форте», «Экорсин соответствующая требованиям ГФ ХI изд. и проекта ФСП «Экорсин форте капсуы 0,35» по следующим показателям: описание, подлинность, средняя масса, тест «Растворение» (до 97,85±0,25%), количественное содержание фенолокислот (не менее 0,024 г);

фенологликозидов (не менее 0,077 г), микробиологическая чистота.

4. Результаты экспериментов, проведенных на моделях нейрогенного и индометацинового ульцерогенеза на двух видах животных, свидетельствуют об однонаправленном и превалирующем противоязвенном действии капсул «Экорсин форте» по сравнению с активностью таблеток На модели нейрогенного «Экорсин».

язвообразования продемонстрировано сравнимое стресс-регулирующее действие обеих лекарственных форм.

5. Для обеспечения гастроретентивного действия таблеток с экстрактом коры осины сухим наиболее рационально использовать в качестве матричной платформы синергическую пару полимеров – гуара и Na-КМЦ (1:1), на основе которой разработан состав и технология получения гастроретнтивных таблеток «Экорсин ГР» с использованием метода прямого прессования с предварительной сухой грануляцией таблетируемой смеси.

6. В опытах «in vitro» установлено, что таблетки «Экорсин ГР» за счет увеличения и сохранения своего диаметра более 15 мм в среде соответствующей рН желудка могут оказывать направленное гастрозащитное действие в течение 22 ч с постепенным высвобождением действующих веществ (фенолокислот) до 97,71±0,53%.

7. Таблетки «Экорсин ГР», полученные по разработанной технологии, соответствуют требованиям ГФ ХI изд. и проекта ФСП «Экорсин ГР таблетки 0,35» по следующим показателям: описание, подлинность, средняя масса, показатель «набухание» (не менее 15 мм), профиль растворения (за 1 час не менее 19,0%, 4 часа – не менее 34,5%, часов – не менее 54,1%), количественное содержание фенолокислот (не менее 0,018 г), фенологликозидов (не менее 0,065 г), микробиологическая чистота.

8. Сравнительная оценка противоязвенной активности на модели индометациннового ульцерогенеза у мышей свидетельствует о превалирующем противоязвенном действии таблеток «Экорсин ГР» относительно активности таблеток «Экорсин» и капсул «Экорсин форте».

9. Результаты исследования положены в основу проектов ФСП:

«Экорсин форте капсулы 0,35» и «Экорсин ГР таблетки 0,35».

Исследование стабильности разработанных экспериментальных препаратов позволило установить предварительные сроки годности в условиях естественного хранения: для капсул «Экорсин форте» и таблеток «Экорсин ГР» – 1 год.

Список работ, опубликованных по теме диссертации 1. Макарова, О.Г. Количественное определение салицина в экстракте коры осины обыкновенной сухом методом ВЭЖХ / О.Г. Макарова, Л.Е.

Кудрикова // Молодежь – Барнаулу: материалы XIII городской НПК молодых ученых (14-21 ноября 2011 г.): в 2 т. – Барнаул: Изд-во ГОУ ВПО «АГМУ», 2011. – Т.2. – С. 60-62.

2. Макарова, О.Г. Валидация методики количественного определения салицина в экстракте коры осины обыкновенной методом ВЭЖХ / О.Г.

Макарова, В.Ф. Турецкова, Л.Е. Кудрикова // Новые достижения в химии и химической технологии растительного сырья: материалы V Всероссийской конференции с международным участием. – Барнаул, 2012.

– С. 315-316.

3. Макарова, О.Г. Совершенствование метода очистки при получении экстракта коры осины сухого / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Актуальные вопросы создания новых лекарственных средств: материалы Всеукраинской научно-практической конференции студентов и молодых ученых. – Харьков, 2012. С. 221.

4. Макарова, О.Г Подбор синергической пары полимеров для создания гастроретентивного эффекта / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. – Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2012. – Вып. 67. – С. 175-176.

5. Макарова, О.Г Валидация методики определения фенологликозидов в сухом экстракте коры осины / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова, Л.Е. Кудрикова // Фармация. – 2012. – № 6. – С. 15-16.

6. Макарова, О.Г Выбор состава прописи капсул «Экорсин форте» / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Актуальные проблемы фармакологии и фармации: ежегодный сборник научных и методических работ преподавателей, молодых ученых и студентов фармацевтического факультета. – Вып. IX. – г. Барнаул, 2012. – C. 79-83.

7. Лобанова, А.Ю. Изучение набухания и профилей растворения модельных таблеток, полученных при различном давлении прессования / А.Ю. Лобанова, О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Актуальные проблемы фармакологии и фармации: ежегодный сборник научных и методических работ преподавателей, молодых ученых и студентов фармацевтического факультета. – Вып. IX. – г. Барнаул, 2012. – C. 67-73.

8. Макарова, О.Г Применение сухой грануляции при получении гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим / О.Г.

Макарова, А.Ю. Лобанова, В.Ф. Турецкова // Биоматериалы и нанобиоматериалы: Актуальные проблемы и вопросы безопасности:

материалы всероссийской молодежной научной школы. – Казань, 2012. С.

77.

9. Макарова, О.Г Разработка норм качества таблеток «Экорсин ГР» / О.Г. Макарова // Молодежь – Барнаулу: материалы XIV городской НПК молодых ученых (19-26 ноября 2012 г.): в 2 т. – Барнаул: Изд-во ГОУ ВПО «АГМУ», 2012. – Т.2. – С. 109-111.

Макарова, О.Г Выбор полимеров для создания матричной 10.

платформы гастроретентивных таблеток / О.Г. Макарова, В.Ф.

Турецкова // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 1(2). – С. 458 462.

11. Макарова, О.Г Изучение кинетики высвобождения фенолокислот из лекарственных форм на основе экстракта коры осины сухого / О.Г. Макарова, В.Ф. Турецкова // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 4(5). – С. 1164-1168.

Макарова Олеся Геннадьевна (Россия) Разработка технологии и исследование капсул «Экорсин форте» и гастроретентивных таблеток с экстрактом коры осины сухим Проведены исследования по выбору оптимального состава и разработке научно обоснованной технологии капсулированной лекарственной формы с экстрактом коры осины сухим для лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены состав и технология получения гастроретентивной лекарственной формы с изучаемым экстрактом для лечения этой нозологии. При этом осуществлен подбор синергической пары полимеров для обеспечения гастроретентивного действия, изучены процессы гелеобразования и продолжительности высвобождения действующих веществ из подобранной композиции в различных средах. Установлена более высокая противоязвенная активность гастроретентивных таблеток «Экорсин ГР» и капсул «Экорсин форте» по сравнению с таблетками «Экорсин». Проведена стандартизация разработанных лекарственных форм, в том числе предложены современные методики оценки качества и проведена их валидация.

Makarova Olesya Gennadyevna (Russia) Development of technology and research of capsules "Ekorsin forte" and gastroretentivny tablets with extract of bark of an aspen the dry Researches on a choice of optimum structure and development of scientifically reasonable technology of the encapsulated medicinal form with extract of bark of an aspen dry for treatment of stomach ulcer of a stomach and a duodenal gut are conducted. The structure and technology of receiving a gastroretentivny medicinal form with studied extract for treatment of stomach ulcer of a stomach are theoretically proved and experimentally confirmed. Selection of synergy couple of polymers for ensuring gastroretentivny action is thus carried out, processes of jellification and duration of release of active ingredients of the picked-up composition in various environments are studied. Higher antiulcer activity of the gastroretentivny tablets "Ekorsin GR" and capsules "Ekorsin forte" in comparison with the tablets "Ekorsin" is established. Standardization of the developed medicinal forms is carried out, including modern techniques of an assessment of quality are offered and validation is carried out them.



 

Похожие работы:





 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.