Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси- 3-пирролин-2-онов
На правах рукописи
Федорова Наталья Леонидовна
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ
АКТИВНОСТЬ
1-АЛКОКСИАРИЛ-5-АРИЛ-4-АЦИЛ-3-ГИДРОКСИ-
3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ
14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь – 2012
Диссертационная работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Гейн Владимир ГБОУ ВПО «Пермская государственная Леонидович фармацевтическая академия» Минздравсоцраз вития России
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Сыропятов Борис ГБОУ ВПО «Пермская государственная Яковлевич фармацевтическая академия» Минздравсоцраз вития России
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук, доцент Михайловский ГБОУ ВПО «Пермская государственная Александр Георгиевич фармацевтическая академия» Минздравсоцраз вития России доктор химических наук, профессор Шкляев Юрий Институт технической химии УрО РАН, Владимирович г. Пермь
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России
Защита состоится «20» ноября 2012 г. в 15:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России по адресу: 614070, г. Пермь, ул. Крупской, 46.
Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки РФ http://www.mon.gov.ru « » октября 2012 г. и на сайте ПГФА http://www.pfa.ru « » октября 2012 г.
Автореферат разослан « » октября 2012 г.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.068. кандидат фармацевтических наук, доцент И.А. Липатникова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. 1,4,5-Тризамещенные тетрагидропиррол-2,3-дионы представляют собой пятичленные азотистые гетероциклы, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы и являются одним из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ. Они легко вступают в реакции с нуклеофильными реагентами за счет карбонильной группы как в положении 3 гетероцикла, так и карбонильной группы боковой цепи в положении 4, что позволяет формировать различные конденсированные гетероциклические системы.
В ряду замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов найдено значительное число биологически активных соединений с самыми различными видами биологической активности: противовоспалительной, анальгетической, ноотропной, противомикробной, противовирусной. С целью расширения круга изучаемых объектов имеет большое теоретическое и прикладное значение осуществление синтеза соединений, содержащих в положении 1 цикла алкоксиарильный заместитель, и оценка его влияния на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.
Цели и задачи исследования. Синтез, изучение химических свойств и биологической активности соединений ряда 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3 гидрокси-3-пирролин-2-онов. Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
1. Осуществить синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов;
2. Изучить взаимодействие синтезированных 1-алкоксиарил-5-арил-4 ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофильными реагентами;
3. Проанализировать результаты фармакологических исследований с целью выявления наиболее перспективных веществ для дальнейших исследований.
Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и соответствующего ароматического амина осуществлен синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Изучено взаимо действие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с моно- и бинуклеофилами. Выявлено, что в реакции с гидразингидратом образуется конденсированная система пирролопиразола, а с о-фенилендиамином был выделен бензопирролодиазепин.
Практическая ценность. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2 онов, 1-алкоксиарил-4-(амино(фенил)метилен)-5-арилтетрагидропиррол-2,3 дионов, 1-алкоксиарил-4-(1-аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дио нов, 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-бутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дио нов, 1-алкоксиарил-5-арил-4-ароил-3-бутил(изобутил)амино-3-пирролин-2-онов, 1-алкоксиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-пирролин-2-онов, 1-алкокси арил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 4-арил-3 метил(фенил)-5-метоксифенил-4,5-дигидропирроло[3,4-c]пиразол-6-онов, 1-ал коксиарил-3-амино-5-арил-4-бензоилпирролин-2-онов, 1-алкоксиарил-4-(1 аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкоксиарил-5-арил-4 (1-аминоиминокарботиоамидоэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-алкок сиарил-5-арил-4-ацетил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионов, 1-ал коксиарил-5-арил-4-(1-(2-гидроксифенилкарбонилгидразино)этилиден)тетра гидропиррол-2,3-дионов, 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4-этоксифенил)-1,2 дигидробензо[b]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9H)-она. Среди полученных соединений обнаружены вещества с анальгетической, жаропонижающей и противомикробной активностью.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации 01.9.50 007419).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, и 8 тезисов докладов на конференциях различного уровня.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения Д.И. Менделеева и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной науки и образования» (Уфа, 2010), VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук»
(Москва, 2011), Всероссийской научно-практической конференции «Наука.
Образование. Медицина» (Самара, 2011), Научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации», посвященной 75 летию Пермской государственной фармацевтической академии (Пермь, 2011), Молодежной конференции «Международный год химии» (Казань, 2011).
Конкретное участие автора в получении научных результатов.
Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по синтезу и биологической активности производных тетрагидропиррол-2,3 дионов. Разработаны методики синтеза и получено 98 новых соединений, установлены структуры полученных соединений по данным ЯМР 1Н, ИК спектров и масс-спектрометрии. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы тезисы и научные статьи, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов. Диссертация содержит 29 таблиц и 1 рисунок. Список литературы включает 106 работ отечественных и зарубежных авторов.
На защиту выносятся:
1. Ранее неописанные в литературе 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3 гидрокси-3-пирролин-2-оны и способ их синтеза.
2. Результаты изучения реакций 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов с нуклеофильными реагентами.
3. Анализ результатов фармакологических исследований.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Глава 1. Синтез, строение, свойства и биологическая активность замещенных тетрагидропиррол-2,3-дионов (обзор литературы) Глава содержит обобщенные литературные данные о методиках синтеза, строении, физических и химических свойствах, а также биологической активности тетрагидропиррол-2,3-дионов.
Глава 2. Синтез, строение и свойства 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3 гидрокси-3-пирролин-2-онов и их функциональных производных В главе представлены результаты собственных научных исследований.
Отработан трехкомпонентный синтез тетрагидропиррол-2,3-дионов, содержащих в положении 1 алкоксиарильный заместитель, изучено их взаимодействие с нуклеофильными реагентами. Рассмотрена возможность получения гетероциклов при взаимодействии тетрагидропиррол-2,3-дионов с бинуклеофильными реагентами.
2.1. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов 2.1.1. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов 5-Арил-4-ацил-1-(2-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-оны (Iа-н) получены взаимодействием метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 4-метоксианилина в уксуснокислой среде при комнатной температуре.
Схема R1=С6Н5 (а-в, е, з), CH3 (г, д, ж), 4-FС6Н4 (л), 3-H3COC6H4 (и, к), 4-H3COC6H4 (м), 4-H3CC6H4 (н);
R2=H (а, ж, к-н), 3-NO2 (б, г, и), 4-Cl (в), 4-Br (з), 4-H3CO (д, е) Соединения Iа-н – слабо окрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО, ацетоне и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
В ИК-спектрах соединений Iа-н наблюдаются полосы валентных колебаний карбонильной группы боковой цепи, в области 1608–1668 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1672–1710 см-1, а также полоса валентных колебаний енольной гидроксильной группы в области 3100–3216 см-1.
В спектрах ЯМР 1Н соединений Iа-н присутствуют мультиплет ароматических протонов в области 6,58–8,02 м.д., синглет трех протонов метоксигруппы в области 3,68–3,78 м.д., уширенный синглет протона ОН группы в области 11,50–11,79 м.д., а также синглет протона СН группы в положении 5 цикла в области 5,61–6,15м.д.
В масс-спектрах соединений Iа-д присутствуют пики молекулярных ионов и пики фрагментных ионов, подтверждающие структуру.
2.1.2. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(3-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов Реакция протекает при выдерживании исходных компонентов при комнатной температуре в среде уксусной кислоты с образованием 5-арил-4 ацил-1-(3-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (IIа-е).
Схема R1=С6Н5 (а, в), CH3 (б, г), 4-FС6Н4 (д, е);
R2=H (а, е), 3-NO2 (б), 4-H3CO (в, г), 4-OH (д) Соединения IIа-е – слабо окрашенные кристаллические вещества, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО, ацетоне, при нагревании – в этиловом, изопропиловом спиртах, ацетонитриле и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии.
2.1.3. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов Продолжая изучение реакции метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и амина, нами в качестве амина был выбран 4-метоксианилин. Установлено, что реакция протекает в аналогичных условиях с образованием 5-арил-4-ацил-1-(4-метоксифенил)-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов (IIIа-c).
Схема R1=С6Н5 (а, в, г, е, ж, к, л, п), CH3 (б, д), 4-FС6Н4 (р), 4-H3COC6H4 (з, и), 4-H3CC6H4 (о), 2-тиенил (м, н), 2,4-Cl2С6Н4 (c);
R2=H (а, б, и, м, о), 3-NO2 (г, д), 4-NO2 (р), 4-Cl (е, н), 2,4-Cl (л), 4-Br (ж), 4-H3CO (в), 2,4-H3CO (п), 4-OH (з, к, с) Полученные соединения IIIа-c представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, ацетоне и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
2.1.4. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов В продолжение исследований в качестве ароматического амина был взят 4-этоксианилин. Реакция протекает при комнатной температуре в уксусной кислоте и ведет к образованию 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов (IVа-л).
Схема R1=С6Н5 (а-е), 4-FС6Н4 (з), 4-H3COC6H4 (ж), 2,4-ClC6H4 (и), 2-тиенил (к, л);
R2=H (а, к), 3-NO2 (б, л), 4-Cl (г), 2,4-Cl (е), 4-H3CO (д, з, и), 4-OH (в, ж) Соединения IVа-л представляют собой желтые кристаллические вещества, нерастворимые в воде, эфире, хлороформе и растворимые в органических растворителях, таких как ДМФА, ДМСО. При нагревании вещества растворяются в этиловом и изопропиловом спиртах.
Структура полученных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
На основании данных спектров и качественной реакции со спиртовым раствором хлорида железа (III) можно сделать вывод о том, что соединения (I–IV) существуют преимущественно в енольной форме.
2.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов с мононуклеофильными реагентами 2.2.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов с ацетатом аммония При взаимодействии 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирро лин-2-онов с ацетатом аммония в отсутствии растворителя образуются 4-(амино(фенил)метилен)- и 4-(1-аминоэтилиден)-1,5-диарилтетрагидропиррол 2,3-дионы (Vа-з).
Схема R1=Ph (а-д), CH3 (е-з);
R2=3-NO2 (а, в, д-ж), H (б), 4-Cl (г), 4-OCH3 (з);
R3=4-OCH (а, е), 3-OCH3 (б, з), 2-OCH3 (в, ж), 4-OC2H5 (г, д) Образование соединений Vа-з, по-видимому, объясняется разложением ацетата аммония до аммиака, который затем реагирует с 3-гидрокси-3-пирролин 2-оном.
Соединения Vа-з представляют собой зеленоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, ацетоне и нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
В ИК-спектрах соединений Vа-з наблюдаются интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями лактамного и кетонного карбонила в областях 1692–1704 и 1632–1668см-1 соответственно, а также полоса валентных колебаний аминогруппы в области 3192–3224 см-1.
В ЯМР 1H спектрах соединений Vа-з присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,50–8,15 м.д., синглет трех протонов OCH группы в области 3,60–3,68 м.д., сигнал метинового протона в положении цикла в области 5,84–6,33 м.д., два дублета протонов NH2 группы в областях 8,77–8,98 м.д. и 9,93–10,20 м.д.
В масс-спектрах соединений Vа,в,е,ж присутствуют пики молекулярных ионов, и фрагментных ионов, подтверждающие указанную структуру.
2.2.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с алифатическими аминами Направление нуклеофильной атаки зависит от характера заместителя в положении 4 гетероцикла: при наличии у исходных соединений в положении ацетильной группы взаимодействие с алкиламином протекает по карбонильной группе боковой цепи с образованием 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1 бутиламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов (VIа,б), а в случае 4-бен зоилзамещенного пирролинона образуются соответствующие 1-алкоксиарил-5 арил-4-ароил-3-бутил(изобутил)амино-3-пирролин-2-оны (VIIа,б, VIIIа-в).
Схема VI: R2=H (а), 4-OCH3 (б);
R3=4-OCH3 (а), 2-OCH3 (б);
VII: R2=4-Cl (а), H (б);
R3=2-OCH3 (а), 4-OCH3 (б);
VIII: R1=H (а, б), 4-OCH3 (в);
R2=H (а), 4-OH (б, в), R3=4-OCH3 (а), 4-OC2H5 (б, в) Реакция протекает при кипячении реакционной смеси в уксусной кислоте в течение 2-х часов (метод А) или при сплавлении в отсутствие растворителя (метод Б). При проведении реакции по методу А выход продукта составляет 25–50 %, а в случае метода Б выход достигает 60 %.
Соединения VIа,б, VIIа,б, VIIIа-в – желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде, эфире, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии.
2.2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с ароматическими аминами Взаимодействие соединений I-IV с ароматическими аминами, такими как анилин, п-толуидин, 4-метоксианилин, протекает по двум направлениям.
Схема IX: R2=H (а, г-е, з-к, м), 3-NO2 (б, л) 4-Cl (в, ж);
R3=4-H3CO (а, д, ж, з, к), 2-H3CO (б-г, и), 3-H3CO (е), 4-H5C2O (л, м);
R4=4-H3COC6H4 (а-г), C6H5 (д-з), 4-H3CC6H (и-м) X: R2=3-NO2 (а, г), H (б, в);
R3=2-H3CO (а), 4-H3CO (б, в), 3-H3CO (г);
R4=4-H3COC6H4 (а), C6H5 (б), 4-H3CC6H4 (в, г) При кипячении соединений I-IV, имеющих в положении 4 бензоильный заместитель, с указанными ариламинами в уксусной кислоте в течение 2–4 часов образуются 1-алкоксиарил-5-арил-3-ариламино-4-бензоил-3-пирролин-2-оны (IXа-м), а при наличии в положении 4 ацетильной группы образуются 1 алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (Xа г).
Соединения IXа-м и Xа-г – желтые кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях, нерастворимые в воде.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Отсутствие вишневого окрашивания с хлоридом железа (III), а также спектральные данные свидетельствуют о существовании соединений (IXа-м) в енаминной форме, а соединений (Xа-г) в кетонной форме.
2.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов с бинуклеофильными реагентами 2.3.1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с гидразингидратом Реакция 5-арил-4-ацил-1-метоксифенил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов (I-III) с 10 % избытком гидразингидрата при кипячении в течение 1–2 часов в уксусной кислоте или 1,4-диоксане приводит к образованию 4-арил-3 метил(фенил)-5-метоксифенил-4,5-дигидропирроло[3,4-с]пиразол-6-онов (XIа д).
Продукты реакции (XIа-д) представляют собой бесцветные или желтоватые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, ацетоне, нерастворимые в воде.
Схема R1=C6H5 (а, б), CH3 (в-д);
R2=H (а, в), 4-Cl (б), 3-NO2 (г), 4-OCH3 (д);
R3=4-OCH (а, в), 2-OCH3 (б, г, д) В ИК-спектрах соединений XIа-д присутствуют полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями NH связи в области 3236–3400 см-1 и лактамного карбонила в области 1676–1708 см-1.
В ЯМР 1Н спектрах пирролопиразолов, помимо сигналов ароматических протонов и протонов метоксифенильного заместителя, присутствуют синглет метинового протона при С4 при 5,68–6,64 м.д., синглет протона группы NH при 13,11–14,06м.д., а также синглет трех протонов метильной группы в положении 3 конденсированной системы при 2,00–2,08 м.д. (XIа-д).
2.3.2. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с фенилгидразином Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов с фенилгидразином протекает при кипячении в диоксане в течение 3– часов с образованием 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-фениламиноимино тетрагидропиррол-2,3-дионов (XIIIа,б).
Схема R1=4-OCH3 (а), 2-OCH3 (б) Соединения XIIIа,б – оранжевые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.
В ИК-спектрах соединений XIIIа,б наблюдаются полосы валентных колебаний карбонильной группы боковой цепи в области 1600 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1692 см-1, а также полоса валентных колебаний NH группы в области 3280–3320 см-1.
В ЯМР 1Н спектрах соединений XIIIа,б, помимо линий ароматических протонов, наблюдаются синглет трех протонов CH3 группы в области 2,03–2, м.д., синглет протонов OCH3 группы в области 3,61–3,69 м.д., сигналы метиновых протонов в положениях 4 и 5 гетероцикла в областях 5,02–5,18 м.д. и 5,04–5,22 м.д., соответственно, а также синглет протона NH группы в области 11,20–11,59 м.д.
Данные спектров, реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о существовании полученных соединений (XIIIа,б) в гидразонной форме.
2.3.3. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с мочевиной При сплавлении 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2 онов с мочевиной в отсутствие растворителя при температуре 200-230 C образуются 1-алкоксиарил-3-амино-5-арил-4-бензоилпирролин-2-оны (XIVа-д) и 1-алкоксиарил-4-(1-аминоэтилиден)-5-арилтетрагидропиррол-2,3-дионы (XVа,б) в зависимости от заместителя в 4 положении цикла.
Схема XIV: R1=3-NO2 (а, в, д), 4-Cl (б, г);
R2=4-OCH3 (а, б), 2-OCH3 (в), 4-OC2H5 (г, д);
XV: R1=3-NO2 (а), H (б), R2=4-OCH3 (а), 2-OCH3 (б) Соединения XIVа-д, XVа,б – кристаллические вещества желто коричневого цвета, хорошо растворимые в ДМФА, ДМСО, нерастворимые в воде, хлороформе.
Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
2.3.4. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом Реакция 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с тиосемикарбазидом протекает при кипячении в уксусной кислоте в течение часов с образованием 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-аминоиминокарботиоамидо этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионов (XVIа-в).
Схема R1=H (а), 3-NO2 (б), 4-OCH3 (в);
R2=2-OCH3 (а, в), 4-OCH3 (б) Соединения (XVIа-в) – бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые в ДМФА, ДМСО, частично растворимые при нагревании в этиловом спирте.
Структура полученных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР Н-спектроскопии.
Данные спектров, реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о существовании полученных соединений (XVIа-в) в енгидразинной форме.
2.3.5. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с гидразидом салициловой кислоты Реакцией 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразидом салициловой кислоты при кипячении в уксусной кислоте в течение часов получены 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-(2-гидроксифенилкарбонилгидра зино)этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XVIIа,б).
Соединения XVIIа,б – желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.
Схема R1= H (а), 3-NO2 (б);
R2= 2-OCH3 (а), 4-OCH3 (б) Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии, масс-спектрометрии.
Данные спектров, а также качественная реакция с хлоридом железа (III) свидетельствуют о существовании полученных соединений (XVIа, б) в енольной форме.
2.3.6. Взаимодействие 4-бензоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил) 3-гидрокси-3-пирролин-2-она с о-фенилендиамином Установлено, что 4-бензоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)-3 гидрокси-3-пирролин-2-он взаимодействует с избытком о-фенилендиамина при кипячении в диоксане в течение 3 ч в присутствии 2-3 капель уксусной кислоты с образованием гетероциклической системы 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4 этоксифенил)-1,2-дигидробензо[b]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9H)-она (XVIII).
Схема Соединение XVIII представляет собой кристаллическое вещество коричневого цвета, растворимое в ДМФА, ДМСО, частично при нагревании в этиловом спирте, нерастворимое в воде.
В ИК-спектре соединения XVIII наблюдаются валентные колебания карбонильной группы в области 1704 см1, NH группы в области 3360 см1.
В ЯМР 1Н спектре соединения XVIII присутствуют сигналы ароматических протонов в области 6,60–7,83 м.д., мультиплеты протонов группы CH3 в области 1,25 м.д., мультиплеты протонов группы CH2 в области 3,81 м.д., синглет метинового протона C3H в области 5,72 м.д.
В масс-спектре соединения XVIII присутствуют пик молекулярного иона с m/z 516 [M]+ (18,03%) и фрагментных ионов с m/z (Iотн., %): 411 [M – NHC6H4N]+ (4,10), 352 [M – PhOC2H5NC=О]+ (9,84), 105 [NHC6H4N]+ (43,85), [Ph]+ (100), подтверждающие указанную структуру.
Глава 3. Экспериментальная часть В третьей главе приведены методы синтеза полученных соединений, приборы, с помощью которых устанавливалась структура синтезированных соединений.
Глава 4. Биологическая активность Глава включает результаты фармакологических исследований синтезированных соединений и их анализ 4.1. Противомикробной активность у 42 соединений изучалась на кафедре микробиологии с курсом гигиены и экологии Пермской государственной фармацевтической академии ассистентом Дубровиной С.С. под руководством заведующего кафедрой профессора Одеговой Т.Ф. Для всех апробируемых веществ были определены МИК в отношении фармакопейных штаммов: Гр «+»
S. aureus АТСС 6538–Р, Гр «–» E. coli АТСС 25922.
Противомикробный эффект исследуемых соединений сравнивали с эффектом диоксидина, МПК которого составляет 62,5–1000 мкг/мл в отношении указанных штаммов. Противомикробную активность проявили все испытанные вещества. Наиболее активными из них оказались 8 соединений (Iа-в, Iе, Iк, IIа, IIIб, IIIр), МПК которых в отношении St. aureus и E. coli составляет 250– мкг/мл.
4.2. Анальгетическая активность изучалась на кафедре физиологии с основами анатомии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством заведующего кафедрой профессора Сыропятова Б.Я.
Анальгетическую активность изучали на беспородных белых мышах массой 16–22 г по методике «уксусные корчи». Исследуемые соединения и препарат сравнения метамизол натрия вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно (в виде взвеси в 2% крахмальной слизи) за 30 мин до внутрибрюшинного введения 0,75% уксусной кислоты (0,1мл/10 г). Из 32 исследуемых соединений, 13 веществ проявили анальгетическую активность. Наиболее активными являются 5 соединений (IIIа,б,п,р, IVа), анальгетическая активность которых сравнима с метамизолом натрия. Вещества с высокой анальгетической активностью обнаружены в рядах 5-арил-4-ацил-1-(4-метоксифенил)-3 гидрокси-3-пирролин-2-онов и 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов.
4.3. Жаропонижающая активность изучалась на кафедре физиологии с основами анатомии Пермской государственной фармацевтической академии под руководством заведующего кафедрой профессора Сыропятова Б.Я.
Жаропонижающее действие изучали на беспородных белых крысах обоего пола, массой 220–280 г на модели лихорадки, вызываемой внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. Ректальную температуру измеряли до введения пирогенала (исходная температура) и через 3 ч после введения пирогенала. Исследуемые соединения и препарат сравнения (ацетилсали циловую кислоту – АСК) вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг через 3 ч после введения пирогенала, т.е. на пике гипертермии.
Активность проявили 5 соединений (Iг, IIIа,в,д,е) из 9 исследуемых веществ. Наиболее активным оказалось соединение Iг, при введении которого температура понижалась постепенно и достигла максимально низкого значения через 1 ч, после чего начала возрастать, но температурного пика, характерного для лихорадочного состояния, не достигла даже после 3-го часа. Под влиянием АСК наблюдается незначительное снижение температуры на протяжении 1-го часа и сдерживание повышения температуры в течение 2-го и 3-го часов. Таким образом, можно говорить о жаропонижающем действии вещества Iг в течение всех трех часов, превосходящем ацетилсалициловую кислоту.
Выводы 1. Взаимодействие метиловых эфиров ацетил- и ароилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкоксиариламина приводит к образованию 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов.
2. Сплавлением 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония получены 4-(амино(фенил)метилен)- и 4-(1-аминоэтилиден)-1,5-диарилтетрагидропиррол-2,3-дионы.
3. Изучены реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2 онов с нуклеофильными реагентами. При использовании в качестве исходных соединений 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов в реакциях с аминами образуются 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)тетрагидропиррол-2,3 дионы, а в случае 4-бензоилзамещенных 3-гидрокси-3-пирролин-2-онов образуются соответствующие 3-аминопроизводные 3-гидрокси-3 пирролин-2-оны.
4. Формирование гетероциклической системы пирроло[3,4-c]пиразола возможно на основе реакции взаимодействия 1-алкоксиарил-5-арил-4 ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом.
5. В результате реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов с фенилгидразином образуются гидразоны – 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3 дионы.
6. Установлено, что 4-бензоил-5-(3-нитрофенил)-1-(4-этоксифенил)-3 гидрокси-3-пирролин-2-он взаимодействует с избытком о-фенилен диамина с образованием гетероцикла 1-(3-нитрофенил)-10-фенил-2-(4 этоксифенил)-1,2-дигидробензо[b]пирроло[3,4-е][1,4]диазепин-3(9H)-она.
7. При изучении биологической активности синтезированных соединений обнаружены вещества со слабым противомикробным действием, высокой анальгетической активностью и жаропонижающим действием, превосходящим активность ацетилсалициловой кислоты.
Список публикаций 1. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов с нуклеофильными реагентами / В.Л. Гейн, Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, М.И. Вахрин // Журн. органич. химии. – 2011. – Т.47, вып. 1. – С. 97–100.
2. Синтез и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3 гидрокси-3-пирролин-2-онов / В.Л. Гейн, Н.Л. Федорова, Е.Б. Леван довская [и др.] // Хим.-фармац. журн. – 2011. – № 6. – С. 38–41.
3. Жаропонижающая активность 1-алкоксиарилзамещенных 3-гидрокси 3-пирролин-2-онов и их аминопроизводных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн, Б.Я. Сыропятов, М.Ю. Ковалева // Вопросы биол., мед. и фармац. химии. – 2011. – № 8. – С. 12–15.
4. Федорова, Н.Л. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов и их взаимодействие с метоксианилином и гидразингидратом / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская // науч.-практ.
журн. «Вестник Пермской гос. фарм. академии». – Пермь, 2009. – № 5.
– С. 121–122.
5. Синтез 4-ацил-5-арил-1-алкоксиарил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн, М.И. Вахрин // UniversitiesContributionintheOrganicChemistryProgress: материалы V междунар. конф., посвященной 175-летию со дня рождения Д.И.
Менделеева и 80-летию основания химического факультета в С. Петербургском государственном университете. – С.-Петербург, 2009. – С. 123.
6. Исследование связи «Структура – анальгетическая активность» в ряду 1-алкоксиарилпроизводных-3-пирролин-2-онов и их производных / Е.Б. Левандовская, Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн [и др.] // Актуальные проблемы современной науки и образования. Биологические науки:
материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием. – Уфа, 2010. – Т. 2. – С. 457–461.
7. Шадрина, В.А. Синтез 5-арил-4-ацил-1-(4-этоксифенил)-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов и их взаимодействие с п-толуидином и гидразин гидратом / В.А. Шадрина, Н.Л. Федорова // науч.-практ. журн.
«Вестник Пермской гос. фарм. академии. – Пермь, 2010. – № 6. – С.
131–133.
8. Синтез 1-алкоксиарил-5-арил-4-тиеноил-3-гидрокси-3-пирролин-2 онов и их взаимодействие с анилином / Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы шестой международной науч.-практ.
конф. – М., 2011.– С. 229–230.
9. Реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммония / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн // Международный год химии: материалы молодеж. конф. – Казань, 2011.
– С. 142–143.
10. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов с бинуклеофильными реагентами / Н.Л. Федорова, В.Л. Гейн, Е.Б. Левандовская // Наука. Образование. Медицина: материалы ежегодной Всерос. науч.-практ. конф. – Самара, 2011. – С. 479–481.
11. Взаимодействие 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин 2-онов с мочевиной / Н.Л. Федорова, Е.Б. Левандовская, В.Л. Гейн // Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов:
от разработки до коммерциализации: материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии. – Пермь, 2011. – С. 167– 170.
Автор выражает благодарность зав. кафедрой микробиологии с курсом гигиены и экологии, д.ф.н., профессору Одеговой Т.Ф., ассистенту Дубровиной С.С. за проведение исследований по противомикробной активности;
зав.
кафедрой физики и математики, доценту Вахрину М.И. за содействие в записи спектров ЯМР 1H;
научному сотруднику РИЦ «Фарматест» Бабушкиной Е.Б. за содействие в записи ИК-спектров.
Федорова Наталья Леонидовна (Россия) Синтез, свойства и биологическая активность 1-алкоксиарил-5-арил-4 ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов Реакция метиловых эфиров ацилпировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и алкоксиариламина приводит к образованию 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов. Сплавлением 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с ацетатом аммо ния получены 4-(амино(фенил)метилен)- и 4-(1-аминоэтилиден)-1,5-диарил тетрагидропиррол-2,3-дионы. Реакции 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси 3-пирролин-2-онов с аминами приводят к 1-алкоксиарил-5-арил-4-(1-ариламино этилиден)тетрагидропиррол-2,3-дионам и 1-алкоксиарил-5-арил-3-ариламино-4 бензоил-3-пирролин-2-онам. Система пирроло[3,4-c]пиразола образуется при взаимодействии 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов с гидразингидратом. Реакцией 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-3 пирролин-2-онов с фенилгидразином получены 1-алкоксиарил-5-арил-4-ацил-3 фениламиноиминотетрагидропиррол-2,3-дионы. 4-Бензоил-5-(3-нитрофенил)-1 (4-этоксифенил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-он взаимодействует с о-фенилен диамином с образованием гетероцикла пирролодиазепина. Среди полученных соединений обнаружены вещества с противомикробной, анальгетической, жаропонижающей активностью и выявлена зависимость «структура активность».
NataliaFedorova (Russia) Synthesis, properties and biological activity of 1-alkoxyaril-5-aryl-4-acyl-3 hydroxy-3-pyrroline-2-ones 1-Alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones were obtained by interaction of methyl esters of acylpyruvic acids with a mixture of aromatic aldehyde and alkoxyarylamine. 4-(Amino(phenyl)methylene)-, and 4-(1-amino-ethylidene)-1,5 diaryltetrahydropyrrole-2,3-diones were obtained by fusion of 1-alkoxyaryl-5-aryl-4 acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones with ammonium acetate. The interaction of 1-alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones with amines leads to 1-alkoxyaryl-5-aryl-4-(1-arylaminoethylidene) tetrahydropyrrole-2,3-ones and 1-alkoxyaryl-5-aryl-3-arylamino-4-benzoyl-3-pyrroline-2-ones. The system of pyrrolo[3,4-c]pyrazole is formed by reaction of 1-alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3-hydroxy 3-pyrroline-2-ones with hydrazine hydrate. 1-Alkoxyaryl-5-aryl-4-acyl-3 phenylaminoiminotetrahydropyrrole-2,3-diones were obtained by interaction of 1-alkoxyaryl-5-aryl-4-acetyl-3-hydroxy-3-pyrroline-2-ones with phenylhydrazine.
Heterocycle of pyrrolodiazepine is formed by interaction 4-benzoyl-5-(3-nitrophenyl) 1-(4-ethoxyphenyl)-3-hydroxy-3-pyrroline-2-on with o-phenylenediamine. The substances with antimicrobial, analgesic, antipyretic activity were detected among the synthesized compounds and the dependence of "structure-activity" was revealed.