авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ


Проект протокола диагностики и лечения

гипогликемии новорожденных

Авторы: Иванов Д.О., Шабалов Н.П., Петренко Ю.В.

1. Актуальность, исторические аспекты

2.

Определение

3. частота

4. Вопросы этиопатогенеза

5. Классификация

6. Клиническая картина

7. Современные принципы лечения

Актуальность. Исторические аспекты

Глюкоза крови является одним из компонентов внутренней среды организма и концентрация ее в крови поддерживается на относительно постоянном уровне. Из этого совершенно ясно, что обсуждаемая проблема неразрывно связана с учением о постоян стве внутренней среды организма.

Основоположником учения о постоянстве внутренней среды организма (гомео стазе) является Клод Бернар (1813-1878). Широко известна его формулировка: «Посто янство внутренней среды – залог свободной и независимой жизни», являющаяся акту альной и в настоящее время. В наиболее четком и ясном виде положения своего учения он сформулировал в 1871 году, незадолго до смерти. И вот уже более 130 лет различ ные научные школы разрабатывают проблемы, впервые сформулированные эти вели ким физиологом. Вот некоторые из них:

1. Бернар К. впервые установил происхождение глюкозы крови. Он доказал, что глю коза крови происходит из печени.

2. Он установил, что в печени глюкоза скапливается и превращается в гликоген, а при недостаточном содержании сахара в крови гликоген печени снова превращается в глюкозу.

3. Он впервые высказал мысль о ферментативном характере расщепления углеводов, о наличии фермента, быстро разрушающего сахар крови в молочную кислоту, о том, что этот фермент встречается в мышцах, в печени, особенно же много его в эмбрио нальной ткани.

4. Бернар К. впервые описал развитие гипергликемии у больного постгеморрагиче ским шоком. [1,2] В настоящее время гипогликемия и/или гипергликемия рассматривается как маркер остро развившегося критического состояния, зачастую отражающего его тя жесть и инсулиновую резистентность. Не последнюю роль в ее развитии играют кон тринсулярные гормоны, обеспечивающие регуляцию гомеостаза в норме и в условиях критического состояния. Разумеется, достаточно часто, не скомпенсировав декомпен сацию гомеостаза, приступать к дальнейшим каким-либо действиям с больным нецеле сообразно.

Вначале гипогликемия была описана у детей, рожденных от матерей с сахарным диабетом, поэтому повреждения связывали не только с нарушениями обмена глюкозы, но и с другими патогенетическими звеньями.

В 1959 году Корнблат М. [3] описал 8 детей, рожденных от матерей с гестозами, у ко торых клинические признаки (апноэ, цианоз, кома, судороги) были связаны с уменьше нием концентрации глюкозы и были купированы внутривенной ее инфузией. Кроме того, впоследствии у двух детей из этой группы развились тяжелые неврологические нарушения, а один ребенок погиб. Эти наблюдения послужили толчком к многочис ленным исследованиям, целью которых являлось выявление критического уровня глю козы и частоты гипогликемий у новорожденных.

Вопросы этиопатогенеза.

Особенности обмена глюкозы у новорожденных. Хорошо известно, что у пло да примерно 50% всей энергетической потребности организма обеспечивает глюкоза.

Еще половину – аминокислоты и лактат. Глюкоза трансплацентарно попадает к плоду по градиенту концентрации, поэтому уровень глюкозы в плазме крови плода в норме составляет примерно 70-80% от концентрации глюкозы в плазме матери (беременной женщины).

Потребление глюкозы плодом достаточно высокое и составляет приблизительно 7 граммов на 1 килограмм веса в сутки, или 5 мг/кг в минуту. Указанная величина при мерно равна эндогенному образованию глюкозы после рождения. Установлено, что ферментативные системы, участвующие в глюконеогенезе и гликогенолизе, имеются в печени плода, по крайней мере, в 3 триместре беременности [4, 5], но остаются в эм бриональный период неактивными, если не оказывают действие дополнительные фак торы, например, голодание матери. Хотя печень плода содержит в 3 раза больше глико гена, чем печень взрослого человека, при рождении печеночный гликоген составляет примерно всего 1% общих запасов энергии. Таким образом, плод практически целиком зависит от уровня глюкозы в крови матери, так как сам активно ее образовывать не мо жет.

Если же потребности тканей плода не может быть обеспечены из-за гипоглике мии у матери или плацентарной недостаточности, то плод может использовать альтер нативные источники энергии, такие как кетоновые тела, полученные при окислении жирных кислот.

При низком поступлении глюкозы, длительно сохраняющемся, ткани плода на чинают продукцию глюкозы, сначала путем гликогенолиза, а затем и глюконеогенеза.

Кроме того, происходят комплексные изменения в метаболизме глюкозы, влияющие на рост и развития плода и имеющие непредсказуемые метаболические изменения в по следующем [6,7].

Инсулин не проходит трансплацентарно, и поэтому его уровень у плода не зави сит от уровня у матери. -клетки поджелудочной железы плода только в последний триместр беременности становятся чувствительными к концентрации глюкозы. Именно в этот момент они заметно увеличиваются в объеме.

Другая ситуация возникает при низком поступлении глюкозы к плоду. Повыша ется чувствительность тканей к инсулину и усиленное поступление глюкозы внутрь клеток. Продолжающийся дефицит глюкозы приводит к нарушению функций -клеток поджелудочной железы и снижению выработки ими инсулина. Кроме того, на этом фо не возникает блокирование «проксимального» сигнала инсулина в печени, приводяще го к повышению активности фосфоэнолпируват карбоксиназы (фермента глюконеоге неза) и повышению синтеза глюкозы, а, соответственно, гипергликемии [8, 9, 10]. При этом необходимо учитывать, что длительная гипергликемия, подобно тому как это происходит при гестационно зависимом сахарном диабете у женщин, может вызвать как снижение синтеза инсулина, так и снижение чувствительности тканей к нему [11].



Вышеперечисленное, отчасти объясняет склонность детей с задержкой внутриутробно го развития, как к гипо-, так и гипергликемиям.

Известно, что концентрация глюкозы у человека регулируется в намного более узком диапазоне, чем концентрация других источников энергии (лактат, пируват и т.д).

Печень является основным местом синтеза эндогенной глюкозы, хотя при длительном голодании до 10% общей глюкозы могут образовываться в почках. Глюкоза в организ ме может образовываться двумя путями: во-первых, из гликогена (гликогенолиз), а во вторых, синтезироваться из глицерола, лактата, пирувата, аминокислот (в основном аланин).Гликоген также может синтезироваться двумя путями: из глюкозы или из дру гих предшественников (лактата, пирувата, глицерола).

Баланс между глюконеогенезом и гликогенолизом поддерживается с помощью ферментов: глюкогенсинтетазы и фосфорилазы соответственно. Протеинкиназы, акти вируя повышение цАМФ в гепатоците, стимулируют активность печеночной фосфори лазы и инактивируют гликогенсинтетазу. Таким образом, повышение уровня цАМФ в гепатоците стимулирует гликогенолиз, а снижение – глюконеогенез.

Изменение уровня цАМФ в гепатоцитах зависит от гормонов, регулирующих метаболизм глюкозы. Это инсулин и так называемые контринсулярные (противорегу лирующие) гормоны (глюкагон, соматостатин, гормон, катехоламины, кортизол). Ос новными контриинсулярными гормонами являются глюкагон и адреналин. Адреналин стимулирует выброс из клеток лактата и аланина, стимулируя периферические рецепторы. Другие гормоны действуют пермиссивно, а кортизол имеет очень кратко временный эффект на уровень глюкозы крови.

Выработку инсулина стимулирует повышение глюкозы крови. Уровень цАМФ в гепатоците снижается в присутствии инсулина, таким образом, стимулируя синтез гли когена.

В большинство тканей, в том числе и в мозг, глюкоза поступает по градиенту концентрации, но мышечные, жировые клетки, а также гепатоциты являются инсулин зависимыми. Внутриклеточная глюкоза фосфорилирована. Когда в клетках происходит окисление жирных кислот цитоплазматической глюкозо-6-фосфотазой, ее концентра ции возрастают, ингибируя активность гексокиназы, и уменьшая способность клетки фосфорилировать глюкозу. В целом, окисление жира в клетках снижает образование глюкозы в них и стимулирует глюконеогенез в печени.

Таким образом, в организме поддерживается баланс между образованием глюко зы и ее использованием. В последние 30 лет появилась возможность, используя глюко зу, меченную радиоактивными изотопами, оценить продукцию глюкозы у новорожден ных. Так, Kalhan S.C. с соавторами [12, 13, 14], исследуя образование глюкозы у детей, начиная со вторых суток жизни, получили величины 4,3-8,5 мг/кг·мин. Другие исследо ватели приводят меньшие значения глюкогенеза (3,8-4,9 мг/кг·мин).

Доказано [15], что инфузия глюкозы у взрослых подавляет эндогенное образова ние глюкозы за счет увеличения синтеза инсулина. Такое же явление доказано у здоро вых новорожденных, а у больных указанный эффект менее выражен, особенно у глубо конедоношенных детей. Эти исследования доказывают вариабельность контррегули рующего ответа у больных и недоношенных новорожденных.

Еще один интересный факт, доказанный в последнее десятилетие [16]: высокое потребление экзогенной глюкозы в третьем триместре беременности беременной жен щиной приводит к развитию гипокальциемии. Этот эффект связывают со стимуляцией глюкозой синтеза энтероглюкагона и гастрина, приводящих к высокой продукции кальцитонина, с последующим снижением концентрации кальция в крови. Согласно этим же наблюдениям прием глюкозы не влияет на концентрацию магния в крови. С другой стороны, показано, что у женщин, имевших транзиторную гипогликемию во время беременности, чаще развивается преэклампсия [17].

При рождении у новорожденного должно произойти достаточно резкое пере ключение на самостоятельное образование глюкозы. Создание нормогликемии зависит от достаточного количества гликогена, зрелости механизмов глюконеогенеза и глико генолиза, а также интегрированного эндокринного ответа. Большое значение в нем от водится катехоламинам, активирующим, совместно с глюкагоном, печеночную фосфо рилазу, стимулирующую гликогенолиз. Катехоламины так же стимулируют липолиз и ферменты, участвующие в глюконеогенезе. Повышение секреции кортизола стимули рует печеночную глюкозо-6-фосфатазу и выброс гепатоцитами глюкозы [18, 19].

В постнатальном периоде поддержание гомеостаза глюкозы зависит от баланса между синтезом глюкозы печенью и потреблением ее тканями. У доношенных новоро жденных глюкоза потребляется со скоростью от 4 до 6 мг/кг/мин, у плода в 3 триместре беременности и недоношенных детей приблизительно в 1- 1,5 раза больше (8– мг/кг/мин). Некоторые патологические процессы, возникающие в неонатальном перио де, приводят к увеличению потребления глюкозы тканями. Например, при гипоксии из за неэффективного анаэробного гликолиза или холодовом стрессе из-за активации сим патической нервной системы и повышенной продукции гормонов щитовидной железы [6]. С другой стороны, при полноценном энтеральном питании глюкоза, путем глюко неогенеза, происходит из аминокислот и глицерина, галактоза, образовавшаяся путем гидролиза лактозы в кишечнике, увеличивает синтез печеночного гликогена. Энтераль ное питание также способствует образованию кишечных пептидов (инкретинов), сти мулирующих секрецию инсулина. Инсулин тормозит образование глюкозы гепатоци тами, способствуя образованию гликогена.

Как известно, недоношенные дети имеют многочисленные причины для разви тия гипогликемии.

Во-первых, у них меньше энергетические запасы (гликоген печени и жир).

Во-вторых, они имеют более высокие концентрации инсулина.

В-третьих, у недоношенных новорожденных гораздо хуже развиты механизмы глюконеогенеза. Например, Hume R. и Burchell A. [20] установили низкую концентра цию микросомальной глюкозо-6-фосфатазы в печени у детей, родившихся на сроке гес тации 24-36 недель. Интересно, что низкие концентрации указанного фермента в дан ной группе сохранялись до 1 года жизни.

Кроме того, у недоношенных снижены концентрации других метаболических субстратов (жирных кислот) [21], а некоторые исследователи обнаружили у недоно шенных детей низкие концентрации глюкагона [22]. Вышеуказанные изменения еще более характерны для детей, «незрелых к сроку гестации» [14,21, 23,]. Кроме недоно шенности и незрелости к сроку гестации, имеется еще достаточно большое количество состояний неонатального периода, сопровождающихся гипогликемией. Наиболее час тые причины – перенесенная асфиксия, сепсис, гипотермия, полицитемия, наличие са харного диабета у матери и т.д.

Определение Критерием гипогликемии у новорожденных считается уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л в любые сутки жизни. [24,25,26,27] Уровень доказательности 3/ Противоречивость мнений, касающихся вопроса об уровне нормогликемии связа на, на наш взгляд, с использованием различных методов для определения «безо пасного» уровня глюкозы.

В основном указываются четыре метода, использованные разными исследова телями: статистические, метаболические, нейрофизиологические и катамнестическая оценка нервно-психического развития.

Большинство исследователей указывают, что на уровень гликемии значительно влияют тип вскармливания, время прикладывания к груди, срок гестации и т.д.

До 80-х гг. прошлого века критерием гипогликемии служили данные, получен ные Cornblath М. и Reisner S.H., и опубликованные в 1965 году [28]. Они предложили считать гипогликемией уровень глюкозы у доношенных менее 1,67 ммоль/л (30 мг%) в первые 72 часа, а затем 2,2 ммоль/л (40 мг%), а у недоношенных детей при рождении – 1,1 ммоль/л (20 мг%). Затем, в середине–конце 80-х, основываясь на данных Lucas A.

[29], Srinivasan G. [30], Heck L.J. и Erenburg A. [31] гипогликемией стали считать уро вень глюкозы менее 2,2 ммоль/л.

Это произошло в силу целого ряда обстоятельств, в частности, в связи с исполь зованием «бумажных полос» для определения концентрации глюкозы крови. «Порог чувствительности» указанных тестов начинается именно с концентрации 2,2 ммоль/л.

Примерно в то же время некоторые исследователи [21, 23] предлагали опреде лять гипогликемию, основываясь на метаболических показателях. Они исходили из то го положения, что если рассматривать глюкозу как «первичный» метаболический суб страт, то за уровень гипогликемии необходимо принимать такую концентрацию глюко зы, при которой в крови начинает увеличиваться концентрация альтернативных источ ников энергии (кетоновых тел, лактата и т.д.). Концентрации глюкозы, предложенные этими авторами, близки к тем, которые предлагали Cornblath М. и Reisner S.H. в году (2,2 ммоль/л -40 мг%) [28].

Следующие методы (нейрофизиологический и катамнестического неврологиче ского исследования) начали использовать с конца 80-х гг. Наиболее крупное исследо вание провел Lucas A. с соавторами в 1998 году [32]. Оно охватило 661 новорожденно го ребенка. Дети наблюдались до 18 месяцев жизни. Произведена обширная статисти ческая обработка. В результате работы авторы пришли к мысли, что безопасным уров нем глюкозы у новорожденных детей необходимо считать уровень более 2,6 ммоль/л.

Уровень доказательности 3/ В случае симптоматической гипогликемии у новорожденных и уровне глюкозы менее 2,6 ммоль/л лечение должно быть начато как можно быстрее, так как этот уро вень коррелирует с возникновением неврологических нарушений». Уровень доказа тельности 3b Необходимо помнить, что снижение концентрации глюкозы крови в течение од ного–двух часов после рождения отмечается у всех млекопитающих и отражает про цесс адаптации к условиям внеутробной жизни. Одновременно со снижением концен трации глюкозы повышается содержание кетоновых тел, неэстерифицированных жир ных кислот. В нашей стране традиционно такие состояния называются «пограничны ми». Очень важным является выделение «групп риска» или тех новорожденных, кото рым требуется мониторирование концентрации глюкозы крови. Какие же уровни глю козы встречаются у новорожденных детей. Этому вопросу посвящено большое коли чество исследований, в том числе, проведенных и в последнее десятилетие.

Hoseth E. et al. [33] определили уровень глюкозы у 223 здоровых доношенных детей в течение первых 96 часов жизни. Результаты их исследования представлены на рисунке 1.

Рис. 1. Концентрация глюкозы крови у здоровых доношенных детей (Hoseth E. et al., 2000).

Как видно из рисунка 1, средняя концентрация глюкозы крови в первые сутки составила 3,1 ммоль/л. Авторы не обнаружили достоверной разницы между мальчика ми и девочкам, детьми, рожденными вагинально и путем операции кесарева сечения, от курящих и не курящих матерей и т.д. Всего два ребенка из обследованных имели одно кратное снижение глюкозы менее 2,0 ммоль/л. Примерно такие же концентрации глю козы крови получили Diwakar K.K., Sasidhar M.V. в 2002 году (таблица № 2), обследо вав 200 здоровых доношенных детей.

Таблица Концентрации глюкозы (ммоль/л) у здоровых доношенных детей (Diwakar K.K., Sasidhar M.V., 2002) [34] Часы жизни M±m Медиана Диапазон колебаний 3 3,0±1,05 2,8 1,4-8, 6 2,95±0,75 2,8 1,6-5, 24 2,89±0,79 2,9 1,3-7, 72 3,0±0,79 2,8 1,4-7, Частота встречаемости гипогликемии, определенной как уровень глюкозы менее 2,6 ммоль/л, у детей с различной патологией представлена в таблице № 3.

Таблица Частота гипогликемий у новорожденных при различной патологии (Graham J.

Reynolds, 2000) [35] Средний уро- Медиана Диапазон Количество детей с Группы n вень глюкозы (ммоль/л колебаний уровнем глюкозы 1 76 3,07 (0,51) 2,90 1,7-4,4 9 (11,8%) 2 15 3,13 (0,47) 3,1 2,5-4,2 1 (6,6%) 3 4 2,82 (0,5) 2,85 2,3-3,9 4 2 3,0 3,0 2,9-3,1 5 15 2,88 (1,7-3,5) 2,8 1,7-3,5 3 (20%) Примечание. Группа 1 – дети, перенесшие асфиксию;

группа 2 – дети с сепси сом;

группа 3 – дети с родовой травмой;

группа 4 – дети с полицитемическим синдромом;

группа 5 – рожденные от матерей с сахарным диабетом.

При интерпретации полученных данных необходимо учитывать некоторые мо менты, которые могут искажать истинный уровень глюкозы в крови: метод определе ния, место забора крови, сопутствующие состояния и т.д.

Например, показано [36], что если цельная кровь, взятая для анализа, хранится при комнатной температуре, то концентрация глюкозы снижается на 7% в час, поэто му эритроциты должны быть максимально быстро отделены от сыворотки (центрифу гирование).

Установлено, что артериальная кровь имеет более высокие концентрации глю козы, чем венозная. Если имеются нарушения микроциркуляции, то концентрация глюкозы в капиллярной крови может быть существенно изменена.

Известно, что уровень глюкозы в плазме крови в среднем на 18% выше, чем в цельной крови, поэтому величина гематокрита существенно влияет на этот показатель.

Особенно это актуально для новорожденных, учитывая их склонность к полицитемии [37].

Kayran S.M., Grakan B. [38], обследовавшие 1540 здоровых доношенных де тей, показали, что дети, родившиеся путем операции кесарева сечения, имели значимо более низкие уровни глюкозы крови в первые четыре часа жизни, по сравнению с деть ми, родившимися вагинально. Интересно, что по их данным 5,6% «здоровых» детей имели уровни глюкозы менее 2,6 ммоль/л.





Гипербилирубинемия, повышение уровня мочевой кислоты и гемолиз также приводят к ложному занижению концентрации глюкозы, особенно если используются бумажные тесты [39], поэтому считают, что при их использовании имеется только 75 85% достоверных результатов и предпочтительнее использовать биохимические мето ды.

Имеются данные, подтверждаемые не всеми исследователями, что дети, нахо дящиеся на грудном вскармливании, имеют более низкие концентрации глюкозы (в среднем 3,6 ммоль/л, диапазон колебаний 1,5–5,3 ммоль/л) по сравнению с новорож денными, находящимися на искусственном вскармливании (в среднем 4,0 ммоль/л, диапазон колебания 2,5–6,2) [40]. С другой стороны, у детей, находящихся на грудном вскармливании, более высокие концентрации кетоновых тел [21].

Кроме того, по мнению Pal D.K. et al. [31], на концентрацию глюкозы крови влияет время кормления. По их данным, если ребенок не получает адекватное энте ральное питание в первые 24 часа жизни, то «лабораторная» гипогликемия отмечается у 43% новорожденных.

Achoki R. с соавторами [41] в 2010 году проанализировали 72 работы, посвя щенные гипогликемиям у детей и опубликованные с января 2005 года по февраль года. При анализе научных исследований, они выявили ряд интересных закономерно стей. Во-первых, большой диапазон колебаний уровней глюкозы крови у детей (от 1, до 6,2 ммоль/л). Во-вторых, хотя и не определен нижний уровень концентраций глю козы, вызывающий повреждающий эффект на ЦНС, тем не менее имеется корреляци онная связь между низким уровнем глюкозы и летальностью (рисунок № 2).

Рис. 2. Взаимосвязь между уровнем глюкозы и летальностью новорожденных. (Achoki R., 2010) [41] Примечание: по ост абсцисс – концентрация глюкозы крови (ммоль/л), по оси ор динат – летальность новорожденных.

В-третьих, даже при очень низких уровнях глюкозы (менее 1,1 ммоль/л) у доно шенных детей, рано начатое грудное вскармливание, профилактика гипотермии (кон такт «кожа к коже» матери и ребенка) позволяет достичь достаточного уровня глюкозы в первые 48 часов жизни без дополнительной фармакологической поддержки.

Подчеркнем, что для недоношенных детей, по мнению большинства исследова телей критерии гипогликемии иные. Чаще всего указывают уровни 2,0 ммоль/л ( мг%) в первые 2-3 часа жизни и менее 2,6 ммоль/л (45 мг%) между 4 и 24 часами жиз ни.

Доказательства: Глюкометр показ ывает большой диапазон в значениях по сравнению с лабораторными методами, особенно при низких концентрациях глюкозы, и не доказана надежность метода в подтверждении гипогликемии у новорожденных.

Следовательно, этот метод следует рассматривать только как предварительнай, и не должен использоваться как основание диагноза.

‘Глюкозооксидазный’ (колориметрический метод) или " глюкозоэлектродный метод " (используется кровь - газоанализатор) - два широко используемых метода для анализа глюкозы в крови и являются точными и надежными. При проверке, важно помнить о том, что уровень в цельной крови на 10-15% меньше, чем в плазме образца. Необходи мо помнить, что уровень глюкозы снижается от 14 до 18 мг/дл, за час (Уровень 3b).

Ценность определения глюкозы в артериальной крови выше, чем капиллярные значе ния, и капиллярные значения выше, чем в венознойкрови. Использование подкожных датчиков непрерывного контроля уровня глюкозы рекомендовано у детей с очень низ ким весом при рождении, чтобы избежать повторного забора анализов.

факторы риска развития гипогликемии у ново рожденных являются 1. сахарный и гестационный диабет у матери 2. нарушение толерантности к глюкозе, 3. преэклампсия, гипертоническая болезнь, 4. применение наркотиков, 5. -блокаторов, оральных сахаропонижающих препаратов, 6. инфузия глюкозы во время родов и т.д. [24,42, 43,44,45,46,47,48,49,50], de Freitas P. et al. (2010) [51], обследовав 380 новорожденных у которых в первые сутки развилась гипогликемия, обнаружили, что у 1. 5,6% матерей имеется гестационный диабет, 2. у 13,9% – гипертензия во время беременности, 3. 4,5% применяли во время беременности антигипертензивные препараты, 4. 56,6% женщин получали инфузию 5% глюкозы во время родов.

Интересно, что авторы отмечают, что, не смотря на рекомендации ВОЗ, только 28,9% женщин получали какую-либо пищу во время родов.

Этот факт, конечно, также может способствовать развитию гипогликемии у ново рожденных. Для нашей страны это также имеет большое значение, поскольку в боль шинстве наших родильных домов женщины во время родов питание не получают, а вот глюкоза парентерально «по поводу и без повода» им вводится достаточно часто.

В последнее десятилетие, начали обращать внимание еще на один аспект: влия ние лекарственных препаратов (за исключением сахаропонижающих) на уровень глю козы крови у новорожденных детей. В обзоре литературы, посвященной данной про блеме, Murad M.H. с соавторами [51] отмечают несколько интересных фактов. Во первых, что научных исследований, посвященных данной проблеме, очень мало. Они нашли всего 448 исследований с 1940 по 2007 год, в которых описаны 2696 эпизодов гипогликемии, связанные со 164 различными лекарственными средствами. Качества доказательств, подтверждающих связь между лекарствами и индуцированной ими ги погликемией в основном очень низка из-за методологических недостатков и неточно стей. Наиболее часто гипогликемию вызывают фторхинолоны, пентамидин, хинин, блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента.

Во-вторых, у новорожденных детей наиболее часто гипогликемию вызывает ин дометацин, назначенный для закрытия открытого артериального протока и гепарин.

Недавно описаны случаи гипогликемии у новорожденных детей, родившихся от матерей больных эпилепсией и получавших противоэпилептические препараты (вальпроевая кислота, фенитоин) во время беременности (Coban D. et al., 2010) [52].

Рекомендации: У всех новорожденных из“групп риска” и больных детей должно про водиться наблюдение за уровнем глюкозы в крови.

Здоровые доношенные дети без каких-либо факторов риска не должны контролиро ваться регулярно.

Новорожденные из групп риска при отсутствии бессимптомов гипогликемии, должны быть обследованы в течение двух часов после рождения и наблюдаться с интервалом 4-6 часов при неконтролируемом энтеральном питании, либо инфузионной нагрузке.

Максимальный риск гипогликемии-в первые 24 часа, но, как правило, сохраняется до 72 часов.

Уздоровых младенцев с бессимптомнойгипогликемией, первоначально грудное молоко (контролируемый объем) может быть дано с помощью ложки или через зондо вое питание. Если грудное молоко не доступно, то может быть использована адаптиро ванная молочная смесь.

Проверьте уровень глюкозы в крови за 30-60 мин до следующего кормления, чтобы подтвердить эугликемию. При сохраняющейся гипогликемии ниже 2,6ммоль/л начать инфузионную терапию. [53] Частота.

Корблант М., определявший гипогликемию как концентрацию глюкозы крови менее 30 мг% (1,67 ммоль/л) в первые 72 часа жизни, обнаружил ее у 4,4‰ всех живо рожденных.

В 1971 году Lubchenco L.O. и Bard H. [54], используя критерии Корбланта М., выявили гипогликемии у новорожденных с большей частотой. Так, они обнаружили, что если скрининг проводился в первые 6 часов жизни, то гипогликемия выявлялась у 11,4% всех живорожденных новорожденных. У недоношенных – еще чаще (20,3%).

Что касается работ последних десятилетий, то, взяв за критерий уровень глюко зы 2,6 ммоль/л в первые 50 часов жизни, Anderson D.M. с соавторами [55] обнаружили гипогликемию у 38% всех новорожденных. Особенно часто отмечена гипогликемия у охлажденных детей. Показано, что если ректальная температура у новорожденных ни же 35°С, то гипогликемия встречается у 57% детей. На наш взгляд, это очень важное исследование, показавшие, что гипогликемия, как правило, вторична, т.е. сначала на рушается способность поддерживать температурный баланс и лишь потом способность сохранять нормогликемию.

В 2000 году Pal D.К. с соавторами [56] опубликовали данные, полученные при обследовании 578 новорожденных детей в Непале. По их данным, гипогликемия встре чается не менее чем у 40% детей (таблица № 4).

Таблица Частота гипогликемии у новорожденных в Непале (Pal D.К. et al., 2000) [56] Концентрация глюкозы 2,6 ммоль/л 2,0 ммоль/л Кол-во обследован Часы жизни количество детей = n (%) ных (n) 0-6 73 35 (48) 12 (16) 6-12 97 53 (55) 13 (13) 12-18 72 25 (35) 8 (11) 18-24 106 50 (47) 11 (10) 24-30 85 34 (40) 13 (15) 30-36 58 22 (38) 4 (7) 36-42 42 11 (26) 3 (7) 42-48 45 8 (18) 2 (4) 0-48 578 238 (41) 66 (11) Osier F. с соавторами [57], обследовавшие 3742 детей в 2003 году в Кении, уста новили, что у 23% новорожденных, поступивших в больницу, была зарегистрирована гипогликемия. Смертность у них была 45,2% по сравнению с 19,6% у «нормогликемич ных» новорожденных (р0,001). Гипергликемия обнаружена у 2,7% детей, и было свя зана с более высокой смертностью, чем «нормогликемичных» детей, 14,0% против 3,8% соответственно (р 0,001).

Hewitt V. с соавторами [58] указывают, что частота гипогликемии, определенная как концентрация глюкозы менее 1,1 ммоль/л у доношенных детей, составляет от 1 до случаев на 1000 живорожденных детей.

Mejri А. c соавторами из Монреаля, обследовав в 2010 году 187 доношенных де тей, родившихся с массой тела ниже 10 перцентиля, обнаружили гипогликемию (глю коза крови менее 2,6 ммоль/л) у 22% младенцев [59]. Средние значения (± SD) состави ли 2,1±0.4 ммоль/л (диапазон колебаний от 0,6 до 2,5 ммоль/л). Указанные исследова тели отмечают, что у 56% детей зарегистрирован только один эпизод гипогликемии и у большинства из них снижение концентрации глюкозы отмечено в первые 12 часов жизни (рисунок № 3). Только у четверых детей с низкими уровнями глюкозы отмечены клинические проявления гипогликемии (тремор и тахипноэ). У двоих детей выявлено по одному эпизоду гипогликемии (у одного – в 4 часа жизни, у второго – в 11 часов). У обоих уровень глюкозы был 2,5 ммоль/л. Еще у двух детей было 3 эпизода гипоглике мии, уровень глюкозы при котором появилась клиника = 1,8 и 1,9 ммоль/л, соответст венно. Только один ребенок из четверых потребовал для коррекции гипогликемии внутривенного введения глюкозы. В заключение работы авторы указывают, что воз можно если брать пороговый уровень глюкозы равным 2,6 ммоль/л, то количество де тей с диагнозом «неонатальная гипогликемия» будет неоправдано завышенным и ука занная концентрация не позволяет выявить детей с клинически значимой гипогликеми ей. Они также отмечают, что если использовать критерии Lubchenco L.O. и Bard H., предложенные в 1971 году, то частота выявленных гипогликемий составит в данной группе детей 5,3%.

Рис. 3. Частота развития гипогликемии в зависимости от возраста ребенка (Mejri А. et al., 2010). [59] Примечание: По оси абсцисс – возраст ребенка в часах, по оси ординат - кон центрация глюкозы в ммоль/л.

По мнению большинства исследователей [60, 61, 62, 63] низкие концентрации глюкозы крови значительно чаще встречается у недоношенных и больных детей.

Классификация неонатальных гипогликемий.

Клиническая классификация неонатальных гипогликемий (Cornblath & Schwartz, 1993) 1. Ранняя неонатальная гипогликемия (первые 6-12 часов жизни). Группа риска: дети с ЗВУР, от матерей с сахарным диабетом, тяжелой ГБН или асфиксией.

2. Классическая транзиторная гипогликемия (12-48 часов жизни). Группа риска:

недоношенные, дети с ЗВУР, близнецы, новорожденные с полицитемией.

3. Вторичная гипогликемия (независимо от возраста). Группа риска: сепсис, наруше ния температурного режима, внезапное прекращение инфузий глюкозы, кровоизлияния в надпочечники, поражения нервной системы, у детей, матери которых перед родами принимали антидиабетические препараты, глюкокортикоиды, салицилаты.

4. Персистирующая гипогликемия (после 7 суток жизни).

Причины:

а) дефицит гормонов:

гипопитуитаризм;

дефицит глюкагона;

дефицит гормона роста;

дефицит кортизола;

сниженная чувствительность к АКТГ;

б) гиперинсулинизм:

синдром Беквита–Видемана;

гиперплазия или аденома клеток островков Лангерганса;

синдром «дизрегуляции» -клеток (низидиобластоз);

в) болезни, связанные с нарушением синтеза аминокислот:

болезнь кленового сиропа;

метилмалоновая ацидемия;

пропионовая ацидемия;

тирозинемия;

г) болезни, связанные с нарушением окисления жирных кислот:

дефицит дегидрогеназы ацетилкоэнзима А длинно- и короткоцепочечных жирных кислот;

д) болезни, связанные с нарушением образования глюкозы печенью:

I тип гликогенной болезни (дефицит глюкозо-6-фосфатазы) галактоземия;

дефицит гликогенсинтетазы;

дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы.

Заметим, что, конечно, не все паталогические состояния, встречающиеся в не онатальный период и сопровождающиеся гипогликемией, учтены в данной классифи кации. Прежде всего, это относится к наследственным заболеваниям. В 2010 году Stew ard C.G. et al. [64] описали пациентов с синдромом Barth (Барта), у которых была отме чена глубокая гипогликемия в неонатальный период. Напомним, что это связанное с Х хромосомой, мультисистемное наследственное заболевание, описанное в 1983 году Barth PG et. al. [65]. Клинически синдром обычно характеризуется дилатационной кар диомиопатией, эндокардиальным фиброэластозом, задержкой роста, нейтропенией, ор ганической ацидурией и т.д. Достаточно часто в семейном анамнезе имеются указания на выкидыши и мертворождения. Ген TAZ, прежде обозначаемый в научной литерату ре как tafazzin, расположен на Xq28.

Клиника.

Известно, что концентрация глюкозы у новорожденного в крови вены пуповины составляет от 60 до 80% от концентрации в венозной крови матери. Сразу же после ро ждения ее концентрация снижается, а через 2-3 часа после рождения начинает повы шаться и стабилизироваться. Это повышение обусловлено «выбросом» глюкозы пече нью и составляет, как мы уже указывали, 4-6 мг/кг·мин. Доказано, что у новорожденно го ребенка активируется не только гликогенолиз, но и глюконеогенез. Известно, что многие патологические процессы могут нарушать механизмы адаптации новорожден ного, и поэтому как и при развитии других форм патологии, при неонатальной гипог ликемии принято выделять факторы риска (таблица № 10). Соответственно, у детей из этих групп необходимо мониторировать концентрацию глюкозы крови.

Таблица Группы высокого риска новорожденных по развитию гипогликемии (Cornblath М. et al., 2000 с изменениями) Ассоциированные с изменением метаболизма у матери 1 Введение глюкозы в родах Лекарственные препараты А тербуталин, ритодрин, пропранолол 2 В оральные противогликемические препараты 3 Диабет во время беременности или нарушение толерантности к 4 Преэклампсия или повышение давления во время беременности 5 Рождение, предыдущих детей с крупной массой тела Ассоциированные с нарушениями у новорожденного 1 Нарушения адаптации 2 Асфиксия новорожденного 3 Гипотермия 4 Повышение вязкости крови 5 Полицетемический синдром 6 Инфекционный процесс Другие А иатрогенные В врожденные пороки сердца 8 Нарушения развития плода 9 Гиперинсулинизм 10 Эндокринные заболевания 11 Нарушения метаболизма К сожалению, каких-либо специфических симптомов гипогликемии не сущест вует, и поскольку ее клинические проявления могут встречаться при других заболева ниях периода новорожденности, таких как асфиксия, сепсис, другие метаболические нарушения, то за рубежом для постановки диагноза «неонатальная гипогликемия» ис пользуют так называемую триаду Whipple's:

1. Наличие характерных клинических проявлений гипогликемии;

2. Клинические проявления совпадают с низкими концентрациями глюкозы крови, определенными достоверными и точными методами;

3. Клинические проявления исчезают через какое-то время (от нескольких минут до нескольких часов) после достижения нормогликемии.

Считают [1], что только если имеются все три признака, можно быть уверенным насчет данного диагноза.

В нашей стране, как правило, используют триаду клинических симптомов наи более часто встречающихся у новорожденных детей при гипогликемии:

- первыми чаще появляются симптомы со стороны глаз (плавающие круговые движения глазных яблок, нистагм, снижение тонуса глазных мышц и исчезновение окулоцефального рефлекса);

- слабый высокочастотный пронзительный неэмоциональный крик, исчезнове ние коммуникабельности, слабость, срыгивания, анорексия;

- вялость, бедность движений или тремор, подергивания, повышенная возбуди мость, раздражительность, повышенный рефлекс Моро;

К менее частым клиническим симптомам при гипогликемии относят:

jitteriness (ритмический тремор постоянной амплитуды вокруг фиксированной оси), часто сочетающийся с повышением мышечного тонуса и периостальных рефлексов и стойкими рефлексами новорожденных);

судороги;

апноэ;

периоральный, общий или акроцианоз;

нестабильность температуры тела;

кома;

тахикардия, тахипноэ;

артериальная гипотензия;

повышенное потоотделение;

бледность кожных покровов.

Диагноз.

Общепринятым мнением является, что у детей из групп риска первое определе ние глюкозы в крови должно быть сделано через 30 минут после рождения, а далее ка ждые 3 часа в течение первых двух суток. В последующие трое суток каждые 6 часов, а начиная с 5 суток жизни –2 раза в сутки. Связано это с тем, что чаще всего низкие кон центрации глюкозы наблюдаются в первые 3 суток (таблица № 11).

Таблица Время выявления гипогликемий у новорожденных (Alet H. еt al., 1987) % детей с выявленной гипогликемией от общего Дни жизни Число детей числа детей 1 81 47, 2 21 12, 3 23 13, 4 25 14, 5 11 6, 6 4 3, 7 3 2, 8-9 - 10 2 1, Всего 170 100% Лечение. Как указывают эксперты ВОЗ (1997),[66] для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентра ция глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспертов ААП (1993, 2005) [67,68] «Ни одно исследование не показало, что лечение бессим птомной гипогликемии имеет лучшее краткосрочные или долгосрочные результаты, чем исход без лечения …. Кроме того, нет доказательств того, что младенцы с бессим птомной гипогликемией имеют пользу от лечения … или добавки, такие как вода, глю коза, молочные смеси или другие жидкости». На наш взгляд, это очень взвешенный и правильный подход. Но при этом необходимо помнить, что такой ребенок требует очень тщательного наблюдения, поскольку, несмотря на отсутствие симптоматики ги погликемии у него происходит усиленная выработка катехоламинов, что приводит к снижению перистальтики кишечника, перевариванию лактозы, а, соответственно, обра зованию глюкозы.

Если концентрация глюкозы крови у новорожденного ребенка ниже 2,6 ммоль/л, то эксперты ВОЗ (1997) рекомендуют:

новорожденный должен получать питание. Если же он не может находиться на грудном вскармливании, то ему можно давать молоко (смесь) из бутылочки или че рез зонд;

измерение глюкозы крови должно быть повторено через 1 час и перед следующим кормлением (через 3 часа). Если концентрация глюкозы менее 2,6 ммоль/л, то надо рассматривать вопрос о внутривенном введении глюкозы;

если средства для внутривенного введения глюкозы отсутствуют или недоступны, то дополнительное питание нужно дать через зонд;

грудное вскармливание должно продолжаться.

В нашей стране [61] парентеральное введение растворов глюкозы начинают при ее концентрации в крови менее 2,6 ммоль/л при доказанном усваивании физиологиче ского объема энтеральной нагрузки соответственно возрасту.

Хотелось бы отметить, что в большинстве стран мира применяют растворы дек строзы (с буфером, нейтрализующим соляную кислоту, стабилизатор) из-за низкого рН растворов глюкозы (около 3,0). Иначе это может способствовать прогрессированию ме таболического ацидоза, особенно у больных детей.

Имеются две тактики при начале парентерального введения глюкозы (декстро зы) для коррекции гипогликемий у новорожденных. Первая. Раствор глюкозы начина ют вводить из расчета 0,4-0,8 г/кг (2-4 мл 20% или 4-8 мл 10% (что предпочтительнее) раствора глюкозы на кг массы тела) со скоростью не более 1,0 мл в минуту в течение минут. Такая тактика получила название у американских педиатров «миниболюс» [98].

Затем переходят на постоянную внутривенную инфузию глюкозы со скоростью 2,4-4, мл/кг·час (4-8 мг/кг·мин) 10% раствором глюкозы. При этом нужно учитывать, что но ворожденные с различной патологией имеют неодинаковые потребности в экзогенной глюкозе (таблица № 12).

Таблица Потребности в глюкозе у различных групп новорожденных Скорость инфузии глюкозы (мг/кг·мин) Группы детей Доношенные 3- Недоношенные 4- «Незрелые» к сроку гестации 6- Концентрация глюкозы крови должна быть определена через 30 минут после начала терапии. Вторая тактика или подход. По мнению некоторых исследователей, он является более предпочтительным, поскольку не создает резких перепадов осмолярно сти, хотя чаще всего и позволяет добиться нормогликемии через более длительное вре мя. Хотя это время занимает всего 5-10 минут. Хотя, кроме гиперосмии возможно раз витие чрезмерно быстрой утилизации глюкозы, стойкого гиперинсулинизма, наруше ния обмена веществ (метаболический ацидоз, гиперкапния, высокая концентрация лак тата, а по прошествии времени жировая инфильтрация органов и ожирение). Суть вто рого подхода проста: постоянная инфузия глюкозы (декстрозы) 6-8 мг/кг мин.

Если гипогликемия сохраняется, то скорость инфузии может быть увеличена до 10 мл/кг·час (15 мг/кг·мин) 10% раствора глюкозы. У ребенка, получающего вышеука занную терапию, должна мониторироваться глюкоза крови, так как возможно развитие гипергликемий и всех вышеуказанных осложнений.

Если для создания или поддержания нормогликемии требуется инфузия глюко зы более 15 мг/кг·мин, то дальнейшее увеличение скорости и концентрации вводимой глюкозы нежелательно. В этом случае ребенку должны вводится контринсулярные препараты, способствующие увеличению концентрации глюкозы крови. При этом не обходимо помнить два момента. Во-первых, нельзя допускать гипергликемии (повы шение концентрации глюкозы крови более 4,5 ммоль/л (80 мг/%)). Во-вторых, ребенок должен получать полноценное энтеральное питание. Лактоза является предпочтитель нее, чем сахароза, поскольку не вызывает стимуляции выработки инсулина. Среди кон тринсулярных препаратов, которые могут быть назначены новорожденным детям, сле дующие:

глюкагон (0,1-0,5 мг/кг внутримышечно 2 раза в сутки). Побочные эффекты глюка гона: рвота, диарея, гипокалиемия. В высоких дозах стимулирует выработку инсу лина;

гидрокортизон (5-10 мг/кг в сутки) или преднизолон (2-3 мг/кг в сутки). Гидрокор тизон или преднизолон можно использовать, если гипогликемия не поддается тера пии внутривенной инфузией глюкозы в течение 24-48 часов. Глюкокортикоиды в данной ситуации не могут быть использованы более 2 суток;

диазоксид (суточная доза 5-15 мг/кг с возможным увеличением до 20-25 мг/кг внутрь 3 раза в сутки);

соматостатин (2-8 мкг/кг·мин внутривенно капельно).

Актреотид Лечение гиперинсулинемической гипергликемии:

Начальная доза: 1 мкг/кг массы тела каждые 6 часов подкожно или внутривенно. Тит ровать по возрастающей до получения желаемого результата. Первая реакция должна последовать в течение 8 часов;

в течение нескольких дней возможно развитие тахифи лаксии.

Максимальная доза: 10 мкг/кг массы тела каждые 6 часов.

Если у новорожденного отмечается персистирующая гипогликемия, необходимо установить причину данного состояния. Прежде всего необходимо провести тща тельную оценку клинического состояния новорожденного. Необходимо помнить, что неонатальная гипогликемия может быть проявлением наследственных синдро мов, которые далеко не всегда дают развернутую клиническую картину в неона тальный период.

Считают [5], что если у ребенка имелся длительный эпизод гипогликемии, то он не может быть выписан домой без обследования и постановки диагноза, а также без достижения нормогликемических показателей, сохраняющихся, по крайней мере, в те чение 72 часов гипогликемия Доношенные новорожденные без риска гипогликемии, но по показаниям выявлена гипогликемия Определить в лабо ратории глюкозу в плазме Уровень Уровень 2,2мкмоль/л 2,2мкмоль/л 2мл/кг 10% декстроза, (не вводить более высо Контролируемый кую концентрацию) объем молока или смеси Инфузия глюкозы Контроль через 1 час 6мг/кг/мин после кормления Если сохраняется гипогликемия нормогликемия Если сохраняется гипогликемия, то увели чивать V на 2мг/кг/мин. Шаг контроля 1 2часа. Болюсное введение только при кли нике гипогликемии Контроль через 6 часов в Не вводить более 12,5% течении суток раствор в периферический сосуд Персистирующая гипоглике мия: 1. более 7 дней Решить вопрос о введении 2.Нагрузка более 12мг/кг/мин глюкагона при нагрузке более 10 мг/кг/мин снижать на 2 мг/кг/мин каждые 6 часов при нор могликемии Влияние гипогликемии на нервнопсихическое развитие.

В настоящее время существуют определенные противоречия, касающиеся влия ния гипогликемии на возникновение отдаленных психоневрологических расстройств, особенно это касается «бессимптомной гипогликемии», то есть не имеющей выражен ных клинических проявлений.

Уже в ранних работах [69] указывалось, что неврологические проблемы возни кают у 35% детей, имеющих клинические признаки, и у 20% новорожденных с бессим птомной гипогликемией. Хотя другие исследователи как в 60-70-е гг. [70], так и позже не обнаружили таких закономерностей.

Koivisto M. С соавторами [71] ретроспективно исследовали 151 ребенка в воз расте 4 лет, перенесших неонатальную гипогликемию (которую определяли как сниже ние уровня глюкозы менее 1,67 ммоль/л). Группу контроля составили 56 детей, не имевших лабораторных или клинических признаков неонатальной гипогликемии. Ока залось, что 94% из 66 детей, имевших бессимптомную гипогликемию, и 95% из группы контроля к 4 годам имели нормальное неврологическое развитие. Среди 85 детей, имевших клинические признаки гипогликемии, ситуация была иной. У 50% детей, раз вивших судорожный синдром, отмечены отдаленные неврологические расстройства.

Если же гипогликемических судорог не было, то нормальное развитие к 4 годам отме чено у 88% пациентов. В заключении работы авторы отметили несущественное влия ние бессимптомной гипогликемии на возникновении неврологических нарушений. По добные заключения были сделаны Singh M. С соавторами [72] после исследования, ох ватившего 107 детей, перенесших неонатальную гипогликемию.

Все эти наблюдения привели к тому, что в литературном обзоре, посвященном неонатальным гипогликемиям, Cornblath M. С соавторами пришли к убеждению: в на стоящее время нет исследований, демонстрирующих «категорическую» связь между наличием гипогликемии и последующим нервно-психическим развитием. Авторы от мечают, что необходимы дальнейшие рандомизированные исследования на этот счет, и подчеркивают, что создание единой строгой классификации неонатальных гипоглике мий, включающей бессимптомные и клинически значимые формы, крайне затрудни тельно.

В июне 2006 года в журнале «Pediatrics» Boluyt N. с соавторами [74] из Нидер ландов опубликовали обзорную работу, посвященную нервнопсихическому развитию детей, перенесших неонатальную гипогликемию. Они проанализировали все опублико ванные работы, посвященные данной проблеме с 1966 по 2006 гг. Из 5200 публикаций независимые эксперты согласно общепринятым критериям достоверности (наличия группы сравнения, долговременного катамнеза и т.д.) отобрали всего 18 работ, охва тивших 1583 ребенка, перенесших гипогликемию в неонатальный период. Анализируя данные работы, авторы приходят к заключению, что некоторые исследователи не обна ружили никаких различий между детьми, перенесшими неонатальную гипогликемию и не перенесшими, некоторые обнаружили эти различия (таблица № 7). Более того, неиз вестна продолжительность гипогликемии, влияющей на нервнопсихическое развитие, а также ее глубина. В заключение авторы указывают, что анализ данных работ не позво ляет сделать каких-либо определенных клинических рекомендаций и необходимы дальнейшие масштабные исследования на эту тему. Опять, казалось бы, такой простой вопрос, но как непросто он решается.

Таблица Влияние неонатальной гипогликемии на нервно-психическое развитие (сум марные литературные данные) (Boluyt N. et al., 2006, c изменениями) [74] Автор, год Основные результаты Доношенные, крупные к сроку гестации Гипогликемия у 60 (80%). Нет достоверных различий между детьми, перенесшими гипогликемию и без нее при оценке интеллекта, шкале Brand P.L. [75] Demos и шкале детского поведения (CBCL). IQ статистически досто (2004) верно ниже у детей, перенесших гипогликемию:

107,6 (15,0) и 116,9 (16,1);

нет достоверной корреляции между наи меньшим уровнем глюкозы и IQ Доношенные, нормальные и с ЗВУР 2 (17%) из 12 новорожденных, у которых отмечалась клиническая симптоматика, имели серьезные поражения мозга (не определенные), Gentz J. et al. 1 ребенок (8%) из 12 имел пограничное психическое развитие и лег [76] (1969) кий мышечный гипертонус, 9 детей (75%) из 12 – нормальные.

6 из 6 перенесших бессимптомную гипогликемию имели нормальные показатели всех тестов МРТ, УЗИ: RR 3.7 (90% CI: 1.11 к 12.28) без каких-либо изменений в Kinnala A. et al.

мозге;

хорошая тенденция к выздоровлению (5 из 7);

17 (94%) из [77] (1999) детей имели нормально психическое развитие Только недоношенные Максимальные статистически достоверные различия выявлены: при оценке моторного и умственного развития при использовании поро Lucas A. et al. гового уровня глюкозы = 2,5 ммоль/л;

ДЦП и задержка психомотор [32] (1988) ного развития у детей, перенесших гипогликемию, выявлена в 5 раз чаще, чем у детей без гипогликемии, но в возрасте 7,5 лет, группы были практически сравнимы Доношенные и недоношенные 5 (23%) из 22 умерли, 7 (32%) из 22 имели поражения мозга (5 Creery R.D. [78] первичную родовую травму, 2 инфантильные судороги), 10 (45%) из (1966) 22 были нормальными Из 17 детей с симптоматической гипогликемией: у 12 идиопатиче ская (быстрое исчезновение симптомов после введения глюкозы);

Haworth J.C., гипогликемия – 3 (25%) из 12 имели умственную отсталость;

у 2 – McRae K.N. вторичная по отношению к заболеваниям мозга (1 из 2 имел умст [79] (1967) венную отсталость);

3 –инсулинзависимый СД: 2 (67%) из 3 имели умственную отсталость. Из 15 детей 2 (13%) с асимптомной гипогли кемией, возможно, имели задержку развития Griffiths A.D., Поражение мозга: 6 (14,6%) из 41 детей, 5 (12,2%) из 41 в контроль Bryant G.M. ной группе. IQ: 99,8 ± 10,2 и 100,4 ± 11,9 в контроле;

локомоторные [70] (1971) нарушения: 102,6±8,1 и 102,3 ± 9,3 в контроле Kumari S. et al. 4 (21%) из 19 умерли, 1 (5%) из 19 имел неврологические нарушения, [80] (1971) 11 (55%) из 19 нормальные, 3 (16%) из 19 не были обследованы Симптоматическая (судороги): 4 (50%) из 8 поражены (2 инфантиль ные судороги, 1 серьезное моторное отставание, 1 развитие идиопа Koivisto M. et тической гипогликемии в последующей жизни). Симптоматическая al. [71] (1972) (но без судорог): 9 (12%) из 77 с отклонениями. Асимптоматическая:

4 (6%) из 66 с отклонениями. Контроль: 3 (5%) из 56 с отклонениями После двух лет у 22 из 27 новорожденных, перенесших гипоглике мию, и у 15 из 29 в группе контроля имелись отклонения, выявлен Pildes R.S. et al.

ные при неврологическом обследовании. Нет достоверной разницы в [81] (1974) отклонениях, выявленных на ЭЭГ. В 1-4 года нет разницы в уровне IQ, с 5 до 7 лет 13 из 26 с гипогликемией и 6 из 27 контроля имели IQ меньше Бессимптомная: 1 (14%) из 7 имел ММД. Проходящая симптоматика:

Fluge G. [82] 3 (33%) из 9 имели ММД или серьезную задержку. Вторичная: (1975) (19%) из 21 имели ММД или задержку ПМР Abel H.T. et al. 45% новорожденных, перенесших гипогликемию, имели задержку [83] (1987) психомоторного развития С клиническими проявлениями: MDI (индекс умственного развития) 76,6 ± 10,3;

PDI (индекс психомоторного развития) = 74,5 ± 13,1. Без Singh M. et al.

клинических проявлений: MDI = 93,2±5,7, PDI = 94,0±5,5;

контроль:

[72] (1991) MDI = 92,2±6,2;

PDI = 91,1± 6,1. Длительность гипогликемии корре лировала с неврологическими результатами 15 (11%) из 135 детей имели серьезные неврологические последст Yamaguchi K. et вия. DQ (коэффициент развития) в 2 и 5 лет: 103,8±24,2 при гипогли al [84] кемии и 116,8±20,7 в контроле;

IQ в 6 лет 97,9± 22,2 и 106,6 ± 20, (1997) соответственно. Выявленные различия были статистически недосто верны Дети от матерей с сахарным диабетом Гипогликемия: 7 (28%) из 25 имели неврологические нарушения;

DQ Haworth J.C. et = 94 ± 2. У детей без гипогликемии: 4 (33%) из 12 имели неврологи al. [85] (1976) ческие нарушения, DQ = 98 ± Persson B., 18 новорожденных с глюкозой менее 1,7 ммоль/л: у всех нормальный Gentz J. [86] IQ. Нет связи между уровнем сахара через 2-4 часа после рождения и (1984) IQ в дальнейшем Персистирующая гиперинсулинемическая гипогликемия Cresto J.C. et al. 10 из 26 детей имели неврологические нарушения: 4 – поражение [87] (1998) мозга, 4 – судороги, 2 – легкие моторные нарушения, 4 – IQ Dacou Voutetakis C. et 13 (100%) из 13 детей имели нормальное психомоторное развитие al. [88] (1998) Примечание. В исследовании Kumari S. et al. (1971), на наш взгляд, неврологический дефицит должен быть определен по отношению к 15, а не 19 детям (4 ведь умерли). Но поскольку авторы рассчитали все показатели на 19 детей, то мы оставили авторскую редакцию и не стали пересчитывать.

Несмотря на недостаточность клинических доказательств того, что гипоглике мия приводит к неврологическим нарушениям, экспериментальных работ, указываю щих, что выраженная и/или длительная гипогликемия коррелирует с неврологическими повреждениями, достаточно много. Например, в литературном обзоре Auer R.N. и Siesjo B. [89] указывается, что кора головного мозга, гиппокамп и хвостатое ядро – те области, на которые преимущественно влияет экспериментальная гипогликемия. Эти авторы указывают на специфичность поражения при этом процессе, так как при ише мии мозга повреждение будет локализоваться в других областях. С помощью элек тронной микроскопии доказано, что поражение нейронов – результат не просто мета болического истощения, но активного повреждения.

Конечно, у конкретного ребенка, особенно с бессимптомной гипогликемией, до статочно сложно с большой уверенностью утверждать о повреждении мозга, тем более что установлены компенсаторные механизмы, препятствующие развитию повреждений ткани ЦНС. Считают, что, прежде всего, к этим механизмам относится использование альтернативных субстратов энергии.

Имеется также достаточно большое количество исследований [90, 91, 92], про демонстрировавших, что мозг новорожденного лучше, чем мозг взрослого (достаточно быстро и в большом количестве) может усваивать кетоновые тела. Кетоновые тела мо гут обеспечивать до 10% энергетических потребностей мозга новорожденного. Некото рые исследователи даже считают, что в отличие от взрослых, именно кетоновые тела и прежде всего гидроксибутират, а не лактат, являются для нейронов новорожденного ребенка основным альтернативным источником энергии. Например, продемонстриро вано, что при голодании уже в первые сутки жизни организм доношенного новорож денного увеличивает образование кетоновых тел до 17 нмоль/кг·мин.

Такое значительное образование кетоновых тел возможно у взрослых после дли тельного периода голодания. Обнаружена высокая корреляция между уровнем кетоно вых тел и концентрацией свободных жирных кислот у младенцев. Kalhan S.C. с соавто рами [93] указывают, что при гиперинсулинизме нейроны ЦНС новорожденного уве личивают утилизацию жирных кислот на 50%. Таким образом, данные литературы по зволяют сделать вывод о том, что организм новорожденного ребенка при недостатке глюкозы может мобилизовать жирные кислоты, а также формировать и утилизировать кетоновые тела. Возможно, что при гипогликемии задействованы и другие механизмы.

Например, в ряде работ [86, 94] доказано, что нейроны ЦНС новорожденных щенков могут окислять аминокислоты и лактат. Вышесказанное хорошо подтверждают резуль таты исследования англичан [95], проведенного в Непале.

Из таблицы № 8 видно, что у новорожденных детей в первые 48 часов жизни до статочно высоки концентрации альтернативных источников энергии. Кроме того, в этом диапазоне происходит их смена: снижается концентрация лактата, но зато увели чивается пируват.

Таблица Метаболический статус у новорожденных в первые 48 часов жизни (de L Costello M.A. et al., 2000) [95] 0-48 часов (n = 558) 0-12 часов (n =162) 12-48 часов (n = 396) среднее диапазон среднее гео- диапазон среднее диапазон Показатель геометри- колебаний метриче- колебаний геометри- колебаний ческое ское (SD) ческое (SD) Сахар крови 2,69 (1,47) 0,1-5,8 2,47 (1,62) 0,1-5,8 2,79 (1,39) 0,1-5, (ммоль/л) Гидроксибутират 110 (3,5) 2-1338 41 (3,5) 2-379 165 (2,8) 2- (нмоль/л) Лактат (ммоль/л) 2,40 (1,50) 0,3-12,7 2,39 (1,63) 0,3-12,7 2,4 (1,45) 0,7-7, Пируват 136 (1,5) 14-322 119 (1,6) 14-268 144 (1,4) 43- (нмоль/л) Глицерол 380 (1,9) 35-2313 395 (1,8) 76-2313 374 (1,9) 35- (нмоль/л) Свободные жир- 1,03 (1,77) 0,1-2,9 1,07 (1,98) 0,1-2,87 1,02 (1,68) 0,1-2, ные кислоты ТТГ (mU/l) 19,3 (2,0) 1,4-170 31,9 (1,74) 7,2-170 15,7 (1,9) 1,4-55, Свободный Т 27,8 (1,4) 11-70 21,1 (1,32) 11-46,4 31,1 (1,3) 11,9- (пмоль/л) Инсулин 1,03 (2,5) 0,1-7 1,17 (2,1) 0,1-4,5 1,03 (2,7) 0,1- (пмоль/л) Другая картина при низкой концентрации глюкозы (таблиц № 9). Все альтерна тивные источники энергии кроме свободных жирных кислот низки. Вероятно, они ин тенсивно потребляются.

Таблица Метаболический статус у новорожденных с гипогликемиями (de L Costello M.A. et al. 2000) Среднее геометрическое в 95% дове рительном интервале глюкоза крови 2,0 глюкоза крови Источник энергии t p (ммоль/л) 2,0 (ммоль/л) 66 Лактат (ммоль/л) 2,01 (1,76-2,29) 2,46 (2,38-2,54) 3,86 0, Пируват (нмоль/л) 111 (98-126) 140 (135-145) 4,44 0, Глицерол (нмоль/л) 314 (265-373) 390 (370-411) 2,69 0, Гидроксибутират (нмоль/л) 63 (43-93) 118 (106-131) 3,80 0, Свободные жирные кислоты 1,11 (0,97-1,28) 1,02 (0,97-1,07) 1,07 0, (моль/л) К защитным механизмам при гипогликемиях также относят увеличение объем ной скорости мозгового кровотока. Особенно значительно она увеличивается у недо ношенных при концентрации глюкозы менее 1,7 ммоль/л [96].

Список литературы.

1. Бернар К. Лекции по экспериментальной патологии. (Lecons de pathologie experimentale, 1871) Перевод Д.Е.Жуковского. Редакция, вступительная статья и примечания Л.Н.Карлик.(М.-Л.: Биомедгиз, 1937. –( Классики биологии и ме дицины) 2. Карлик Л.Н., Клод Бернар.//М.:Наука, 3. CORNBLATH M, ODELL GB, LEVIN EY. J Pediatr. Symptomatic neonatal hypo glycemia associated with toxemia of pregnancy.1959 Nov;

55:545- 4. Das U.G., Schroeder R.E., Hay W.W.Jr., Devaskar S.U. Time-dependent and tissue specific effects of circulating glucose on fetal ovine glucose transporters. // Am. J.

Physiol., 1999, Vol. 276, p. 809–817.

5. Rozance P.J., Hay W.W. Jr. Describing hypoglycemia--definition or operational threshold? // Early Hum. Dev., 2010, May;

Vol. 86(5), р. 275-280.

6. Hay W.W. Jr Recent observations on the regulation of fetal metabolism by glucose. // J. Physiol., 2006, Vol. 572, p. 17–24.

7. Wallace J.M., Milne J.S., Aitken R.P., Hay W.W. Jr Sensitivity to metabolic signals in late gestation growth restricted fetuses from rapidly growing adolescent sheep. // Am. J. Physiol. Endo. Metab., 2007, Vol. 293, p. 1233–1241.

8. Desai M., Byrne C.D., Zhang J., Petry C.J., Lucas A., Hales C.N. Programming of hepatic insulin-sensitive enzymes in offspring of rat dams fed a protein-restricted di et. // Am. J. Physiol., 1997, Vol. 272, p. 1083–1090.

9. Limesand S.W., Jensen J., Hutton J.C., Hay W.W. Jr Diminished -Cell Replication Contributes to Reduced -Cell Mass in Fetal Sheep with Intrauterine Growth Restric tion. // Am. J. Physiol. Reg. Integr. Comp. Physiol., 2005, Vol. 288, p. 1297–1305.

10. Limesand S.W., Rozance P.J., Zerbe G.O., Hutton J.C., Hay W.W. Jr Attenuated In sulin Release and Storage in Fetal Sheep Pancreatic Islets with Intrauterine Growth Restriction. // Endocrinology, 2006, Vol. 147, p. 1488–1497.

11. Carver T.D., Anderson S.M., Aldoretta P.W., Esler A.L., Hay W.W. Jr Glucose sup pression of insulin secretion in chronically hyperglycemic fetal sheep. // Pediatr. Res.

1995, Vol. 38, p. 754–762.

12. Kalhan S.C., Parimi P.S. Metabolic and endocrine disorders, part one: disorders of carbohydrate metabolism. In: Martin R.J., Fanaroff A.A., Walsh M.C., editors. Neo natal-Perinatal Medicine: Diseases of the Fetus and Newborn. 8. Philadelphia: Mos by-Elsevier;

2006. pp. 1467–1491.

13. Kalhan S.C., Savin S.M., Adam P.A.J. Measurement of glucose turnover in the hu man newborn with glucose-1-13C. // Journal of clinical endocrinology and metabo lism, 1976, Vol. 43, Р. 704-707.

14. Kalhan S.C., Oliven A., King K.C., Lucero C. Role of glucose in the regulation of endogenous glucose production in the human newborn. // Pediatric research, 1986, Vol. 20, Р. 49-52.

15. Sunehag A., Gustafsson J., Ewald U. Very immature infants (30 wk) respond to glucose infusion with incomplete suppression of glucose production. // Pediatric re search, 1994, Vol. 36, р. 550-555.

16. Bracero L.A., Mimouni F., Hafeez A. Glucose ingestion and whole blood ionized calcium and magnesium in the third trimester of pregnancy. // J. Am. Coll. Nutr., 1998, Vol. 17(4), p. 385-387.

17. Pugh S.K., Doherty D.A., Magann E.F., Chauhan S.P., Hill J.B., Morrison J.C. Does hypoglycemia following a glucose challenge test identify a high risk pregnancy? // Reprod Health., 2009, Vol. 14, p. 6-10.

18. Girard J. Metabolic adaptations to change of nutrition at birth. // Biology of the neo nate. 1990, Vol. 58(Suppl 1), p. 3–15.

19. Fowden A.L., Mundy L., Silver M. Developmental regulation of glucogenesis in the sheep fetus during late gestation. // J. Physiol., 1998, Vol. 508, p. 937–947.

20. Hume R., Burchell A. Abnormal expression of glucose-6-phosphatase in preterm in fants. // Archives of disease in childhood, 1993, Vol. 68, Р. 202-204.

21. Hawdon J.M, Weddell A., Aynsley-Green A., Ward-Platt M. Hormonal and meta bolic response to hypoglycaemia in small for gestational age infants. // Archives of disease in childhood, 1993,Vol. 68, Р. 269-273.

22. Mehta A. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia in small for dates babies // Archives of disease in childhood, 1991, Vol. 66, P. 749.

23. Hawdon J.M., Hubbard M., Hales C.N., Clark P. The use of a specific radioimmu nometric assay to determine preterm neonatal insulin-glucose relationships. // Ar chives of disease in childhood, 1995, Vol. 73, Р. 166-169.

24. Cornblath M, Hawdon JM, Williams AF, Aynsley-Green A, Ward-Platt M. P, Schwartz R, et al. Controversies Regarding Definition of Neonatal Hypoglycaemia:

Suggested Operational Thresholds. Pediatr 2000;

105(5):1141- 25. Koh TH, Eyre JA., Aynsley-Green A. Neonatal hypoglycaemia-the controversy re garding definition. Arch Dis Child 1988;

63:1386-1398.

26. Davies MW, Cartwright D. Hypoglycaemia. In: Davies MW, Cartwright DW, Ingliss GDT, editors. Pocket Notes on Neonatology. 2nd ed. Australia: Churchill Livingstone;

2008. p. 77-79.

27. Alkalay AL, Sarnat HB, Flores-Sarnat L, Elashoff JD, Farber SJ, Simmons CF. Pop ulation meta-analysis of low plasma glucose thresholds in full-term normal new borns. Am J Perinatol. 2006 Feb;

23(2):115- 28. Cornblath M., Reisner S.H. Blood glucose in the neonate and its clinical significance.

// New England journal of medicine, 1965, Vol. 273, Р. 378-381.

29. Lucas A., Boyes S., Bloom S.R., Aynsley-Green A. Metabolic and endocrine re sponses to a milk feed in six-day-old term infants: differences between breast and cow's milk formula feeding. // Acta paediatrica Scandinavica, 1981, Vol. 70, P. 195 200.

30. Srinivasan G., Pildes R.S., Cattamanchi G., Voora S., Lilien L.D. Plasma glucose values in normal neonates: A new look. // Journal of pediatrics, 1986, Vol. 109, P.

114-117.

31. Heck L.J., Erenburg A. Serum glucose levels in term neonates during the first hours of life. // Journal of pediatrics, 1987, Vol. 110, Р. 119-122.

32. Lucas A., Morley R., Cole T.J. Adverse neurodevelopmental outcome of moderate neonatal hypoglycaemia. // British medical journal (BMJ), 1988, Vol. 297, P. 1304 1308.

33. Hoseth E., Joergensen A., Ebbesen F., Moeller M. Blood glucose levels in a popula tion of healthy, breast fed, term infants of appropriate size for gestational age. // Arch.Dis.Child Fetal Neonatal Ed., 2000 Sep, Vol. 83(2), p. 117-119.

34. Diwakar K.K., Sasidhar M.V. Plasma glucose levels in term infants who are appro priate size for gestation and exclusively breast fed. // Archives of Disease in Child hood, 2002, Vol. 87, p. 46-48.

35. Graham J. Reynolds, 2000, Частота гипогликемий у новорожденных при различ ной патологии 36. Overfield C.V., Savory J., Heintges M.A. Gycolysis: a re-evaluation of the effect on blood glucose. // Clin.Chim.Acta., 1972, Vol. 39, p. 35-40.

37. Aynsley-Green A. Glucose: A fuel for thought! // Journal of paediatrics and child health, 1991, Vol. 27, Р. 21-30.

38. Kayran S.M., Grakan B.Screening of blood glucose levels in healthy neonates. // Singapore Med. J., 2010, Vol. 51(11), p. 853-835.

39. Fox R.E., Redstone D. Sources of error in glucose determinations in neonatal blood by glucose oxidase methods, including dextrostix. // American journal of clinical pa thology, 1976, Vol. 66, P. 658-666.

40. Nicholl R. What is the normal range of blood glucose concentrations in healthy term newborns? // Archives of Disease in Childhood, 2003, Vol. 88, p. 238-239.

41. Achoki R., Opiyo N., English M. Mini-review: Management of hypoglycaemia in children aged 0-59 months. // J. Trop. Pediatr., 2010, Vol. 56(4), p. 227-234.

42. Haninger N.C., Farley C.L. Screening for hypoglycemia in healthy term neonates:

effects on breastfeeding. // J Midwifery Womens Health., 2001 Sep-Oct., Vol. 46(5), p. 292-301.

43. DePuy A.M., Coassolo K.M., Som D.A., Smulian J.C. Neonatal hypoglycemia in term, nondiabetic pregnancies. // Am. J. Obstet. Gynecol., 2009 May., Vol. 200(5), p.

45-51.

44. Deshpande S, Platt M W. The investigation and management of neonatal hypo glycaemia. Seminars in Fetal and Neo Med 2005;

10(4):351-361.

45. Williams AF. Hypoglycaemia of the newborn. Review of the literature. World Health Organisation. 1997.

46. Williams AF. Neonatal hypoglycaemia: Clinical and legal aspects. Seminars in Fetal and Neo Med 2005;

10(4):363-368.

47. Aynsley-Green A, Hussain K, Hall J, Saudubray JM, Nihoul-Fйkйtй C, De Lonlay Debeney P, et al. Practical management of hyperinsulinism in infancy. Arch Dis Child Fetal Neo. Ed 2000;

82(2):F98-F107.

48. Canadian Paediatric Society. Screening Guidelines for newborns at risk of hypo glycaemia. Paedri And Child Hlth 2004;

9(10): 723-729.

49. Wight N, Marinelli A. ABM Clinical Protocol # 1: Guidelines for Glucose Moni toring and Treatment of Hypoglycaemia in Breastfed Neonates. Breastfeeding Med 2006;

1:3.

50. Edmund H. Neonatal Formulary: Drug Use in Pregnancy and the First Year of Life.

5th ed. Australia: Blackwell Publishing;

2007. p. 253.

51. Murad M.H., Coto-Yglesias F., Wang A.T., Sheidaee N., Mullan R.J., Elamin M.B., Erwin P.J., Montori V.M. Clinical review: Drug-induced hypoglycemia: a systematic review. // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2009, Vol. 94(3), p. 741-745.

52. Carver T.D., Anderson S.M., Aldoretta P.W., Esler A.L., Hay W.W. Jr Glucose sup pression of insulin secretion in chronically hyperglycemic fetal sheep. // Pediatr. Res.

1995, Vol. 38, p. 754–762.

53. Alkalay AL, Sarnat HB, Flores-Sarnat L, et al. Population meta-analysis of low plasma glu-cose thresholds in full-term normal newborns. Am J Perinatol 2006;

23:115–119.

54. Lubchenco L.O., Bard H. Incidence of hypoglycemia in newborn infants classified by birth weight and gestational age. // Pediatrics, 1971, Vol. 47, Р. 831-838.

55. Anderson D.M., Kliegman R.M. The relationship of neonatal alimentation practices to the occurrence of endemic necrotising enterocolitis. // American journal of perina tology, 1991, Vol. 8, Р. 62-67.

56. Pal D.K., Manandhar D.S., Rajbhandari S., Land J.M., Patel N., de L Costello A.M.

Neonatal hypoglycaemia in Nepal 1. Prevalence and risk factors. // Arch.Dis.Child., 2000, Vol. 82, p. 46-51.

57. Osier F.H., Berkley J.A., Ross A., Sanderson F., Mohammed S., Newton C.R. Ab normal blood glucose concentrations on admission to a rural Kenyan district hospital:

prevalence and outcome. // Arch Dis Child., 2003 Jul., Vol. 88(7), p. 621-625.

58. Hewitt V., Watts R., Robertson J., Haddow G. Nursing and midwifery management of hypoglycaemia in healthy term neonates. // Int J Evid Based Healthc., 2005 Aug., Vol.3(7), p. 169-205.

59. Mejri A, Dorval VG, Nuyt AM,at al. Hypoglycemia in term newborns with a birth weight below the 10th percentile. Paediatr Child Health. 2010 May;

15(5):271-5.

60. Le Compte A., Chase J.G., Lynn A., Hann C., Shaw G., Wong X.W., Lin J. Blood glucose controller for neonatal intensive care: virtual trials development and first clinical trials. // J. Diabetes Sci. Technol., 2009, Vol. 3(5), p. 1066-1081.

61. Шабалов Н.П. Неонатология // Санкт- Петербург, 2009, «МЕДпресс-информ», том 1, 735 стр.

62. Guasch X.D., Torrent F.R., Martnez-Nadal S., Cern C.V., Saco M.J., Castellv P.S.

Late preterm infants: A population at underestimated risk. // An. Pediatr (Barc), 2009, Vol. 71(4), p.291-298.

63. Tita A.T., Landon M.B., Spong C.Y., Lai Y., Leveno K.J., Varner M.W., Moawad A.H., Caritis S.N., Meis P.J., Wapner R.J., Sorokin Y., Miodovnik M., Carpenter M., Peaceman A.M., O'Sullivan M.J., Sibai B.M., Langer O., Thorp J.M., Ramin S.M., Mercer B.M.;

Eunice Kennedy Shriver NICHD Maternal-Fetal Medicine Units Net work.// Timing of elective repeat cesarean delivery at term and neonatal outcomes. // N Engl J Med., 2009 Jan 8;

Vol. 360(2), p. 111-120.

64. Steward C.G., Newbury-Ecob R.A., Hastings R., Smithson S.F., Tsai-Goodman B., Quarrell O.W., Kulik W., Wanders R., Pennock M., Williams M., Cresswell J.L., Gonzalez I.L., Brennan P. Barth syndrome: an X-linked cause of fetal cardiomyopa thy and stillbirth. Prenat Diagn. 2010, Vol. 30(10), p. 970-976.

65. Barth P.G., Scholte H.R., Berden J.A., Van der Klei-Van Moorsel J.M., Luyt Houwen I.E., Van 't Veer-Korthof E.T., Van der Harten J.J., Sobotka-Plojhar M.A.

An X-linked mitochondrial disease affecting cardiac muscle, skeletal muscle and neutrophil leucocytes. // J. Neurol. Sci. 1983 Dec., Vol. 62(1-3), p. 327-355.

66. Как указывают эксперты ВОЗ (1997),[66] для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспер тов ААП (1993, 2005) [67,68] 67. Как указывают эксперты ВОЗ (1997),[66] для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспер тов ААП (1993, 2005) [67,68] 68. Как указывают эксперты ВОЗ (1997),[66] для новорожденных, не имеющих клинических признаков гипогликемии (бессимптомное течение), концентрация глюкозы крови должна поддерживаться более 2,6 ммоль/л. По мнению экспер тов ААП (1993, 2005) [67,68] 69. Haworth J.C., McRae K.N. The neurological and developmental effects of neonatal hypoglycaemia: A follow-up of 22 cases. // Canadian medical association journal, 1965, Vol. 92, р. 861-865.

70. Griffiths A.D., Bryant G.M. Assessment of effects of neonatal hypoglycaemia: A study of 41 cases with matched controls. // Archives of disease in childhood, 1971, Vol. 46, Р. 819-827.

71. Koivisto M., Blanco-Sequeiros M., Krause U. Neonatal sympomatic and asympto matic hypoglycaemia: a follow-up study. // Developmental medicine and child neu rology, 1972, Vol. 14, P. 603-614.

72. Singh M., Singhal P.K., Paul V.K., Deorari A.K., Sundaram K.R., Ghorpade M.D., Agadi A. Neurodevelopmental outcome of asymptomatic and symptomatic babies with neonatal hypoglycaemia. // Indian journal of medical research [B],1991, Vol.

94, Р. 6-10.

73. Management of neonatal hypoglycemia. NNF clinical practice guidelines. 74. Boluyt N., van Kempen A., Offringa M. Neurodevelopment After Neonatal Hypo glycemia: A Systematic Review and Design of an Optimal Future Study // PEDIAT RICS, Vol. 117, № 6 June 2006, pp. 2231-2243.

75. Brand P.L. What is the normal range of blood glucose concentration in healthy term newborns? //Arch. Dis. Child., 2004, Vol. 89, p. 375.

76. Gentz J., Persson B., Zetterstrom R. On the diagnosis of symptomatic neonatal hypo glycemia. // Acta Paediatr Scand., 1969, Vol. 58, p. 449 –459.

77. Kinnala A., Rikalainen H., Lapinleimu H., Parkkola R., Kormano M., Kero P. Cere bral magnetic resonance imaging and ultrasonography findings after neonatal hypo glycemia. // Pediatrics, 1999, Vol. 103, p. 724 –729.

78. Creery R.D. Hypoglycaemia in the newborn: diagnosis, treatment and prognosis. // Dev Med Child Neurol., 1966, Vol. 8, p. 746 –754.

79. Haworth J.C., McRae K.N. Neonatal hypoglycemia: a six-year experience. // J Lan cet., 1967, Vol. 87, p. 41 –45.

80. Kumari S., Bhargava S.K., Ahmed S.H., Ghosh S. Transient symptomatic hypogly cemia in the newborn. // Indian Pediatr., 1971, Vol. 8, p. 762 –769.

81. Pildes R.S., Cornblath M., Warren I. A prospective controlled study of neonatal hy poglycemia. // Pediatrics, 1974, Vol. 54, p. 5 –14.

82. Fluge G. Neurological findings at follow-up in neonatal hypoglycaemia. // Acta Pae diatr Scand., 1975, Vol. 64, p. 629 –634.

83. Abel H.T., Lamme W., Theune L., Funfhausen H. Hypoglycemia in newborn infants:

a follow-up of twins [in German]. // Padiatr Grenzgeb., 1987, Vol. 26, p. 173 –177.

84. Yamaguchi K., Mishina J., Mitsuishi C., Takamura T., Nishida H. Follow-up study of neonatal hypoglycemia. // Acta Paediatr Jpn., 1997, Vol. 39 (suppl 1), p. 51–53.

85. Haworth J.C., McRae K.N., Dilling L.A. Prognosis of infants of diabetic mothers in relation to neonatal hypoglycaemia. // Dev Med Child Neurol., 1976, Vol. 18, p. –479.

86. Persson B., Gentz J. Follow-up of children of insulin-dependent and gestational dia betic mothers: neuropsychological outcome. // Acta Paediatr Scand., 1984, Vol. 73, p. 349 –358.

87. Cresto J.C., Abdenur J.P., Bergada I., Martino R. Long-term follow up of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy. // Arch Dis Child., 1998, Vol. 79, p.

440 –444.

88. Dacou-Voutetakis C., Psychou F., Maniati-Christidis M. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: long term results. // J Pediatr Endocrinol Metab., 1998, Vol. 11 (suppl 1), p. 131–141.

89. Auer R.N., Siesj B.K. Hypoglycaemia: brain neurochemistry and neuropathology. // Baillieres Clin Endocrinol Metab., 1993 Jul., Vol. 7(3), p. 611-625.

90. Levitsky L.L., Fisher D.E., Paton J.B. Fasting plasma levels of glucose, acetoacetate, D-hydroxybutyrate, glycerol and lactate in the baboon infant: correlation with cere bral uptake of substrates and oxygen. // Pediatric research, 1977, Vol. 11, р. 298-302.

91. Dombrowski G.J., Swiatek K.R., Chao K.L. Lactate, 3-hydroxybutyrate and glucose as substrates for the early postnatal rat brain. // Neurochemical research, 1989, Vol.

14, Р. 667-675.

92. Nehlig A., Pereira de Vasconcelos A. Glucose and ketone body utilisation by the brain of neonatal rats. // Progress in Neurobiology, 1993, Vol. 40, Р. 163-221.

93. Kalhan S.C., Parimi P., Van Beek R., Gilfillan C., Saker F., Gruca L., Sauer P.J. Es timation of gluconeogenesis in newborn infants. // Am.J.Physiol. Endocrinol. Metab., 2001 Nov, Vol. 281(5), p. 991-997.

94. Hellmann J., Vannucci R.C., Nardis E.E. Blood-brain barrier permeability to lactic acid in the newborn dog: lactate as a cerebral metabolic fuel. // Pediatr. Res., Jan, Vol. 16(1), p. 40-44.

95. de L Costello А.M., Pal D.K., Manandhar D.S., Rajbhandari S., Land J.M., Patel N.

Neonatal hypoglycaemia in Nepal 2. Availability of alternative fuels. // Arch.Dis.Child., 2000, Vol. 82, p. 52-58.

96. Skov L., Pryds O. Capillary recruitment for preservation of cerebral glucose influx in hypoglycemic preterm newborns: Evidence for a glucose sensor? // Pediatrics,1992, Vol. 90, Р. 193-195.



 

Похожие работы:


 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.