авторефераты диссертаций БЕСПЛАТНАЯ  БИБЛИОТЕКА

АВТОРЕФЕРАТЫ КАНДИДАТСКИХ, ДОКТОРСКИХ ДИССЕРТАЦИЙ

<< ГЛАВНАЯ
АГРОИНЖЕНЕРИЯ
АСТРОНОМИЯ
БЕЗОПАСНОСТЬ
БИОЛОГИЯ
ЗЕМЛЯ
ИНФОРМАТИКА
ИСКУССТВОВЕДЕНИЕ
ИСТОРИЯ
КУЛЬТУРОЛОГИЯ
МАШИНОСТРОЕНИЕ
МЕДИЦИНА
МЕТАЛЛУРГИЯ
МЕХАНИКА
ПЕДАГОГИКА
ПОЛИТИКА
ПРИБОРОСТРОЕНИЕ
ПРОДОВОЛЬСТВИЕ
ПСИХОЛОГИЯ
РАДИОТЕХНИКА
СЕЛЬСКОЕ ХОЗЯЙСТВО
СОЦИОЛОГИЯ
СТРОИТЕЛЬСТВО
ТЕХНИЧЕСКИЕ НАУКИ
ТРАНСПОРТ
ФАРМАЦЕВТИКА
ФИЗИКА
ФИЗИОЛОГИЯ
ФИЛОЛОГИЯ
ФИЛОСОФИЯ
ХИМИЯ
ЭКОНОМИКА
ЭЛЕКТРОТЕХНИКА
ЭНЕРГЕТИКА
ЮРИСПРУДЕНЦИЯ
ЯЗЫКОЗНАНИЕ
РАЗНОЕ
КОНТАКТЫ

Pages:     | 1 ||

Нарушения поведения и структурно-функциональные изменения в мозге крыс при моделировании нейродегенерации

-- [ Страница 2 ] --

Kubo et al., 2002). Особый интерес иссследователей привлек к себе этот ундекапептид, поскольку замещение в его составе Ser26 на рацемат D-Ser26 делает его устойчивым к расщеплению протеазами мозга (Kaneko et al., 2001). В то же время токсичность этого пептида остается на уровне нормального A(25-35). Иммуногистохимические исследования выявили присутствие [D-Ser26] A(25/26-35) в сердцевине сенильных бляшек в мозге больных БА, тогда как другой укороченный пептид [D-Ser26] A(25/26-40) содержался в нейронах, внутри которых наблюдались нейрофибриллярные клубки (Kubo et al., 2003). Эти данные дают основание предположить, что ундекапептид (25-35) играет важную роль в развитии нейродегенерации при БА. В пользу важной роли этого короткого пептида в патогенезе БА свидетельствуют и данные о наличии аутоантител к A(25-35) у больных БА (Gruden et al., 2007), а также снижение уровня антител к A(25-35) у мышей с когнитивными нарушениями, вызванными бульбэктомией (Бобкова и соавт., 2001). Эта гипотеза получила дальнейшее развитие в опубликованных недавно обзорных статьях (Каминский и соавт., 2007;

Kaminsky et al., 2009), где авторы объединили и рассмотрели многочисленные работы, посвященные исследованию биологической активности A(25-35) in vitro. Можно предполагать, что вследствие активации серин рацемазы при БА происходит замещение L-аминокислот в составе A на D-аминокислоты, что делает A доступным для протеолиза. Это приводит к образованию более токсичного и устойчивого [D-Ser26] A(25-35/40), который вызывает гибель нейронов. Возможно это и является причиной длительной задержки между временем образования бляшек и выраженной нейродегенерацией, которая иногда составляет несколько десятков лет. Данные нашего исследования in vivo подтверждают, что A(25-35) может играть роль основного нейротоксичного соединения, вызывающего гибель нейронов и связанные с ней последствия при БА.

Подытоживая полученные в настоящей работе результаты, можно заключить, что интрацеребровентрикулярное введение A(25-35) является подходящей моделью, позволяющей не только воспроизводить отдельные симптомы этого сложного заболевания, в частности мнестические нарушения, но и исследовать разнообразные механизмы, лежащие в основе их возникновения и ведущие к нейродегенерации.

ВЫВОДЫ 1. Интрацеребровентрикулярное введение A(25-35) вызывает нарушение обучения и кратковременной памяти у крыс в отдаленные сроки после воздействия, при этом ухудшаются поведение в радиальном лабиринте, поведение чередования и память о социальных контактах. В то же время не нарушаются выработка и воспроизведение условной реакции пассивного избегания, но наблюдается временное нарушение воспроизведения условной реакции замирания.

2. Интрацеребровентрикулярное введение A(25-35) приводит к нейродегенеративным изменениям в гиппокампе и неокортексе, которые развиваются через 1-3 мес и сохраняются до 6 мес после введения пептида.

3. Интрацеребровентрикулярное введение A(25-35) сопровождается развитием окислительного стресса, временной паттерн и интенсивность которого зависят от отдела мозга. Нейродегенеративные процессы, вызванные введением холинотоксина AF64A, сопровождаются окислительным стрессом, интенсивность которого наиболее выражена в гиппокампе. Гибель нейронов, связанная с нарушением глутаматной трансмиссии в результате введения каиновой кислоты или пентилентетразола, опосредована активацией свободнорадикальных процессов, наиболее выраженной в гиппокампе.

4. Окислительный стресс является центральным звеном патогенеза нейродегенеративных процессов различной этиологии, вызывает угнетение функции холинергических нейронов и нейрогенеза, опосредует возникновение когнитивных нарушений на начальных этапах развития экспериментальной патологии, а на более поздних этапах - гибель нервных клеток.

5. Хронические нейродегенеративные изменения, индуцированные исследованными факторами, связаны с активацией нейрональной NO-синтазы.

6. Введение A(25-35) в боковые желудочки мозга вызывает разнонаправленные изменения пролиферации и дифференцировки нейронов в разных пролиферативных зонах мозга взрослых крыс. Снижение нейрогенеза совпадает по времени с возникновением когнитивного дефицита, вызванного введением A(25-35).

7. Модуляция токсичности A(25-35) провоспалительным цитокином, фактором некроза опухоли-, приводит к усилению дегенеративных проявлений в гиппокампе, а антивоспалительный цитокин интерлейкин-4 снижает нейротоксичность A(25-35).

8. Разработанная в ходе выполнения исследования модель амнезии Альцгеймеровского типа может быть использована для изучения механизмов патогенеза болезни Альцгеймера и поиска новых подходов к его терапии.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ СТАТЕЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Gulyaeva N.V., Lazareva N.A., Libe M.L., Mitrokhina O.S., Onufriev M.V., Stepanichev M.Yu., Chernyshevskaya I.A., Walsh T.J. Oxidative stress in the brain following intraventricular administration of ethylcholine aziridinium (AF64A) // Brain Res. 1996. V. 726. P. 174-180.

2. Степаничев М.Ю., Лазарева Н.А., Онуфриев М.В., Митрохина О.С., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В. Влияние введения фрагмента (25-35) бета-амилоидного пептида на поведение крыс // Журн. высш. нерв. деят. 1997. Т. 47. № 3. С. 597 600. (Stepanichev M.Yu., Lazareva N.A., Onufriev M.V.,Mitrokhina O.S., Мoiseeva Yu.V., Gulyaeva N.V. Effects of doses of fragment (25-35) of beta-amyloid peptide on behavior in rats // Neurosci. Behav. Physiol. 1998. Vol. 28. P. 564-566.) 3. Gulyaeva N.V., Victorov I.V., Stepanichev M.Yu., Onufriev M.V., Mitrokhina O.S., Мoiseeva Yu.V., Lazareva N.A. Intracerebroventricular administration of beta amyloid peptide (25-35) induces oxidative stress and neurodegeneration in rat brain // Progress in Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. Fisher A. Et al. eds. New York, Plenum Press. 1998. P. 89-98.

4. Онуфриев М.В., Степаничев М.Ю., Митрохина О.С., Моисеева Ю.В., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Влияние окислительного стресса на активность синтазы оксида мозга in vivo и in vitro // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова.

1999. Т. 85. С. 531-538.

5. Митрохина О.С., Степаничев М.Ю., Лазарева Н.А., Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В., Гуляева Н.В. Влияние интрацеребровентрикулярного введения фрагмента (25-35) бета-амилоидного пептида на уровни перекисного окисления липидов в структурах мозга и в крови крыс // Докл. Акад. наук. 1999. Т. 368. № 5. С. 711 713.

6. Stepanichev M.Yu., Zdobnova I., Zarubenko I, Lazareva N.A., Onufriev M.V., Moiseeva Yu., Chernyavskaya L., Gulyaeva N.V. Seizure intensity correlates with oxidative stress and apoptosis in the hippocampus in the kainic acid model in rat // Нейрохимия. 2000. Т. 17. № 3. С. 189-191.

7. Stepanichev M.Yu., Onufriev M.V., Mitrokhina O.S., Moiseeva Yu., Lazareva N.A., Viktorov I.V., Gulyaeva N.V. Neurochemical, behavioral, and neuromorphological effects of central administration of beta-amyloid peptide (25-35) in rat // Нейрохимия. 2000. Т. 17. № 4. С. 291-306.

8. Трубецкая В.В., Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Маркевич В.А., Гуляева Н.В. Повышение активности NO-синтазы в гиппокампе крыс сопровождает длительную потенциацию in vivo // Нейрохимия. 2001. Т. 18. № 1.

С. 55-61.

9. Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Свободно-радикальные механизмы септо-гиппокампальной нейродегенерации, вызванной холинотоксином AF64A у крыс in vivo. // Нейрохимия. 2001. Т. 18. P. 287-289.

10. Трубецкая В.В., Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Маркевич В.А., Гуляева Н.В. Введение агрегированного бета-амилоидного пептида (25-35) вызывает изменение длительной потенциации в гиппокампе in vivo // Журн.

высш. нерв. деят. 2001. Т. 51. № 6. С. 701-704. (Trubetskaya VV, Stepanichev MY, Onufriev MV, Lazareva NA, Markevich VA, Gulyaeva NV. Administration of aggregated beta-amyloid peptide (25-35) induces changes in long-term potentiation in the hippocampus in vivo // Neurosci. Behav. Physiol. 2003. V. 33. P. 95-98.) 11. Здобнова И.М., Степаничев М.Ю., Яковлев А.А., Онуфриев М.В., Егорова Л.К., Моисеева Ю.В., Лазарева Н.А., Мац В.Н., Гуляева Н.В. Взаимодействие нейротоксического фрагмента бета-амилоидного пептида и фактора некроза опухоли альфа при интрацеребральном введении крысам // Нейрохимия. 2002. Т.

19. С. 112-117.

12. Павлова Т.В., Яковлев А.А., Степаничев М.Ю., Менджерицкий А.М., Гуляева Н.В. Пентилентетразоловый киндлинг вызывает окислительный стресс в мозге крыс // Нейрохимия. 2002. Т. 19. С. 118-121.

13. Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Гуляева Н.В. «Инъекционные» модели болезни Альцгеймера: окислительный стресс в механизме токсичности AF64A и -амилоидного пептида у грызунов // Нейрохимия. 2002. Т. 19. С. 165-175.

14. Onufriev M.V., Stepanichev M.Yu., Chernyavskaya L., Lazareva N.A., Moiseeva Yu., Gulyaeva N.V. Correlations between oxidative stress, apoptosis and seizures:

studies using kainic acid model in rat // Memory and Emotions. P. Calabrese, A.

Neugebauer eds. Singapore, New Jersey, London, Hong Kong, World Scientific. 2002.

P. 335-340.

15. Stepanichev M.Yu., Mitrokhina O.S., Viktorov I.V., Moiseeva Yu., Onufriev M.V., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V. -Amyloid (25-35) induces impairment of working but not reference memory accompanied by neurodegeneration in rat brain // Memory and Emotions. P. Calabrese, A. Neugebauer eds. Singapore, New Jersey, London, Hong Kong, World Scientific. 2002. P. 445-452.

16. Stepanichev M.Yu., Zdobnova I.M., Yakovlev A.A., Onufriev M.V., Egorova L.K., Lazareva N.V., Zarubenko I.I., Gulyaeva N.V. Effects of tumor necrosis factor-alpha central administration on hippocampal damage in rat induced by amyloid beta-peptide (25-35) // J. Neurosci. Res. 2003. V. 71. P. 110-120.

17. Stepanichev M.Yu., Moiseeva Yu.V., Lazareva N.A., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Single intracerebroventricular administration of amyloid-beta (25-35) peptide induces impairment in short-term rather than long-term memory in rats // Brain Res.

Bull. 2003. V. 61. P. 197-205.

18. Stepanichev M.Yu., Zdobnova I.M., Zarubenko I.I., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Amyloid-beta(25–35)-induced memory impairments correlate with cell loss in rat hippocampus // Physiol. Behav. 2004. V. 80. P. 647-655.

19. Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Исследование эффектов фрагмента (25-35) -амилоидного пептида на поведение крыс в радиальном лабиринте // Журн. высш. нерв. деят. 2004. Т. 54. № 3. С. 382-389.

(Stepanichev M.Y., Moiseeva Y.V., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V. Studies of the effects of fragment (25-35) of beta-amyloid peptide on the behavior of rats in a radial maze // Neurosci. Behav. Physiol. 2005 V. 35. P. 511-518.) 20. Степаничев М.Ю., Здобнова И.М., Зарубенко И.И., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Исследование эффектов центрального введения -амилоидного пептида (25-35): патоморфологические изменения в гиппокампе и нарушение пространственной памяти // Журн. высш. нерв. деят. 2004. Т. 54. № 5. С. 705-711.

(Stepanichev M.Y., Zdobnova I.M., Zarubenko I.I., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V.

Studies of the effects of central administration of beta-amyloid peptide (25-35):

pathomorphological changes in the hippocampus and impairment of spatial memory // Neurosci. Behav. Physiol. 2006. V. 36. P. 101-106.) 21. Степаничев М.Ю. Цитокины как нейромодуляторы в центральной нервной системе // Нейрохимия. 2005. Т. 22. № 1. С. P. 6-11.

22. Хренов А.И., Воронцова О.Н., Перегуд Д.И., Лазарева Н.А., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Эффекты центрального введения фрагмента (25-35) бета амилоидного пептида на нитрергическую систему мозга крыс// Нейрохимия.

2005. Т. 22. № 4. С. 279-285.

23. Степаничев М.Ю., Флегонтова О.В., Лазарева Н.А., Егорова Л.К., Гуляева Н.В. Влияние противовоспалительного цитокина интерлейкина-4 на нейродегенерацию у крыс, вызванную бета-амилоидным пептидом // Нейрохимия. 2006. Т. 23. № 1. С. 67-72.

24. Stepanichev M., Zdobnova I., Zarubenko I., Lazareva N., Gulyaeva N.V.

Differential effects of tumor necrosis factor-alpha co-administered with amyloid beta peptide (25-35) on memory function and hippocampal damage in rat // Behav. Brain Res. 2006. V. 175. P. 352-361.

25. Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В., Яковлев А.А., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Влияние фактора некроза опухоли-альфа и бета-амилоидного пептида (25-35) на показатели свободнорадикального окисления и активность каспазы-3 в мозге крыс // Нейрохимия. 2006. Т. 23. № 3. С. 217-222.

26. Pavlova T., Stepanichev M., Gulyaeva N. Pentylenetetrazole kindling induces neuronal cyclin B1 expression in rat hippocampus// Neurosci. Let. 2006. 392. 154-158.

27. Степаничев М.Ю., Либе М.Л., Чернышевская И.А., Мойсеенок А.Г., Гуляева Н.В. Экспрессия НАДФН-диафоразы в мозге крыс в отдаленные сроки после введения холинотоксина AF64A // Нейрохимия. 2007. Т. 24. № 2. С. 161-165.

28. Stepanichev M.Yu., Onufriev M.V., Yakovlev A.A., Khrenov A.I., Peregud D.I., Vorontsova O.N., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V. Amyloid-beta (25-35) increases activity of neuronal NO-synthase in rat brain // Neurochem. Int. 2008. V. 52. № 6. P.

1114-1124.

29. Попова М.С., Степаничев М.Ю. Индукция клеточного цикла, амилоид-бета и свободные радикалы в механизме развития нейродегенеративных процессов в мозге // Нейрохимия. 2008. Т. 25. № 3. С. 170-178.

30. Степаничев М.Ю., Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. Изменения пролиферации клеток в субвентрикулярной зоне мозга у взрослых крыс при введении -амилоидного пептида (25-35) // Морфология.

2009. № 1. С. 13-16. (Stepanichev M.Yu., Moiseeva Yu.V. Lazareva N.A., Onufriev M.V., Gulyaeva N.V. Changes in cell proliferation in the subventricular zone of the brain of adult rats given -amyloid peptide (25-35) // Neurosci. Behav. Physiol. 2010.

V. 40. P. 123-126.) 31. Павлова Т.В., Степаничев М.Ю., Гехт А.Б., Гуляева Н.В. Выработка реакции активного избегания у крыс и морфологические изменения в гиппокампе при пентилентетразоловом киндлинге // Журн. высш. нерв. деят. 2009. Т. 59. № 2. С.

213-220.

32. Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Инъекционные модели болезни Альцгеймера // Нейродегенеративные заболевания. Фундаментальные и прикладные аспекты.

Под ред. Угрюмова М.В. М.: Наука, 2010. С. 364-380.

33. Gulyaeva N.V., Stepanichev M.Yu. Abeta(25-35) as proxyholder for amyloidogenic peptides: in vivo evidence // Exp. Neurol. 2010. V. 222. № 1. P. 6-9.



Pages:     | 1 ||
 




 
2013 www.netess.ru - «Бесплатная библиотека авторефератов кандидатских и докторских диссертаций»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.